针对新发布的美国食品和药物管理局（FDA）关于COVID-19的指南，Premier Research的统计部门致力于强调具体和必要的可操作的考虑因素，这些考虑因素直接针对FDA在指南中的关键建议。这些考虑因素要求注意一些确保临床试验的操作完整性和科学稳健性所需的一般行动，特别是在我们因COVID-19的持续流行而面临不寻常的试验行为挑战时。
由于FDA的指导意见允许试验程序有一定的灵活性，包括方案的修改，研究小组应该让项目统计员参与这些变化，以便有效地评估对与主要和关键次要疗效目标、研究力量和分析策略有关的试验稳健性的影响程度。
此外，指导意见特别指出，将要求单独列出所有受COVID-19研究中断影响的试验参与者。因此，记录任何已实施的应急措施，使统计员能够在分析总结中使用这些信息是很重要的。研究小组必须共同决定如何最好地一致记录这些应急计划。
以下是FDA指南的摘录，以及相应的统计建议。在即将发表的一篇博文中，我们将发布在个别试验进行过程中需要实施的其他实用措施。
获得治疗的机会
FDA指南。"在某些情况下，不再接触研究性产品或研究地点的试验参与者，可能需要额外的安全监测（例如撤回一种积极的研究性治疗）。"
统计学建议。
项目组应确保将治疗开始/停止日期记录在研究的病例报告表中，并标明因COVID-19而错过的访问。这将有助于评估治疗的依从性。
替代程序
FDA指南。 "替代流程的实施应尽可能与方案一致，申办者和临床研究者应记录实施任何应急措施的原因。申办者和临床研究者应记录与COVID-19有关的限制是如何导致研究行为的改变以及这些改变的持续时间，并说明哪些试验参与者受到影响以及这些试验参与者是如何受到影响的。"
统计学建议。
项目组应确保对试验行为的变化进行适当的记录。这样就可以进行充分的报告和分析总结。变化可以记录在研究数据库或其他可用于分析的数据采集系统中。这种变化直接影响到处理缺失数据的统计方法、间歇性事件和构建衍生变量的算法。
处理缺失的信息
FDA指导。 "研究访问时间表的变化、错过访问或病人中止可能会导致信息缺失（例如，协议规定的程序）。在病例报告表中捕捉具体 信息，解释缺失数据的依据，包括缺失协议规定的信息与COVID-19的关系（例如，因COVID-19而错过的研究访问或研究中止），这将是非常重要。在临床研究报告中总结的这些信息将对赞助商和FDA有帮助"。
统计学建议。
- 在试验执行计划中应采取积极措施，尽可能地减少数据缺失。应考虑实施基于风险的强化监测措施，包括定期评估试验数据库中的缺失程度。
- 试验设计应允许延长访问窗口（合理），以适应某些评估可能出现的延迟。这样可以最大限度地减少缺失值的发生和相应的统计能力的损失。
- 改变访问时间表的原因，以及未能获得疗效评估的原因，应以能够在分析中使用的方式加以记录。这些信息直接影响到处理敏感性分析中缺失数据的统计方法。
- 具体来说，如果由于COVID-19而导致数据缺失，需要以电子方式记录原因并参考COVID-19。这对受试者退出的原因尤为重要。
- 在数据库锁定后，项目统计人员应彻底评估COVID-19导致的数据缺失程度，特别是与主要和关键次要终点有关的数据。这将为弥补缺失数据的合理性和最终可用数据的整体可信度提供决策依据。
- 方案的统计部分应包括对处理因COVID-19突发事件而导致的数据缺失的策略的高层次描述，但缺失数据的处理细节应在统计分析计划（SAP）中明确。因此，可能需要对SAP进行修改。
研究药物管理的修改
FDA的指导。 "如果在临床地点的预定访问将受到重大影响，某些研究性产品，如那些通常为自我管理而分发的产品，可能适合于替代性安全交付方法。对于其他通常在医疗环境中管理的研究性产品，建议咨询FDA审查部门关于替代管理的计划（例如，家庭护理或由受过训练但非研究人员的替代地点）。在所有情况下，维持研究性产品问责制的现有监管要求仍然存在，并应予以处理和记录。"
统计学建议。
- 项目组应确保以电子方式获取有关治疗管理或治疗分配的变化的相关信息。这些信息直接影响到统计分析中对治疗依从性的评估。
- 相关信息的例子包括。
-变更日期
-替代管理 /分配的方法
-遵守预期的相关变化
疗效评估
FDA的指导。 "关于疗效评估，FDA建议与适当的审查部门就收集疗效终点的方案修改进行协商，如使用虚拟评估、延迟评估和替代收集研究专用标本（如果可行）。对于未收集疗效终点的个别情况，应记录未能获得疗效评估的原因（例如，确定COVID-19规定的具体限制，导致无法进行方案规定的评估）。"
统计学建议。
- 如果考虑用其他方法来获取疗效评估，研究小组必须与项目统计员协商，以评估对分析的潜在影响。
- 项目统计员必须参与到任何影响疗效终点收集的方案修改中，无论是主要还是次要的。统计员可以就如何最好地记录信息缺失的原因提出建议。
- 项目统计员应评估是否需要对协议的统计部分和SAP进行修改以应对这些变化。
协议偏差
FDA指南。 "如果方案的变化将导致修改数据管理和/或统计分析计划，赞助商应考虑与适用的FDA审查部门协商。在锁定数据库之前，申办者应在统计分析计划中说明如何处理与COVID-19有关的方案偏差，以进行预先规定的分析。"
统计学建议。
研究小组需要以有组织的方式记录所有的方案偏差，包括那些由于COVID-19的影响而产生的偏差，以便于分析。
中央和远程监控
FDA的指导。"如果计划中的现场监测访问不再可能，赞助商应考虑优化使用中央和远程监测计划，以保持对临床基地的监督"。
统计学建议。
对于个别研究，统计和数据管理团队主动合作，确定关键变量，以协助确定哪些数据需要包括在替代监测策略中。这个清单可以由更广泛的项目组进行扩展，以确保整个试验的数据完整性。