不幸的是，并非所有的肿瘤学试验都能成功。事实上，在主要治疗领域中，肿瘤学的阶段性成功率和获批可能性（LOA）是最低的。虽然这些相对较差的成功率有很多原因，但在早期阶段试验中确定剂量、时间表和方案的问题是最突出的。
早期肿瘤学试验失败的原因和地点
肿瘤学试验的主要失败发生在第2阶段。根据M. Hay等人在2014年发表的研究报告，肿瘤学试验在I期和II期之间的阶段性成功率和LOA率与其他治疗领域相当，如传染病和内分泌学。肿瘤学的成功率在第二和第三阶段之间有所下降，这种差异在接下来的第三阶段到监管部门批准的过渡阶段更加严重。
1.未能证明显著疗效
针对特定适应症证明药物具有足够的疗效是第二阶段试验的主要目标，也是其最大的绊脚石。有了足够大的样本量，我们就可以针对特定适应症得出具有统计学意义的疗效数据，但为什么很多看起来很有前景的疗法的 2 期试验都未能做到这一点呢？
答案可以在如何进行第一期试验中找到。早期的1期试验侧重于安全性，而且往往进展过快，没有对剂量、方案、适应症、监管途径和潜在的组合伙伴进行优化。其结果往往是一个还没有准备好进入第二阶段的研究性药物在毫无准备的情况下被推进。
解决办法是什么？在第二阶段之前进行更严格的新的早期试验，提供足够的数据，以提供一些统计学上的信心，即该药物将在选定的适应症中发挥作用。应该认真考虑在可能的情况下纳入一个比较组，最好是通过随机化和双盲法。
2.最大耐受剂量不准确
从第一阶段过渡到第二阶段的另一个遗留问题是，一些第二阶段试验开始时的最大耐受剂量（MTD）并不准确。2 期试验的剂量部分取决于 1 期试验确定的最大耐受剂量，但在试图确定最大耐受剂量的早期阶段研究中，约有 30% 的研究未能做到这一点。这意味着 2 期研究可能会使用毒性过强或剂量不够大的剂量，从而无法真正发挥作用。为解决这一问题，在设计第二阶段研究之前，应进行剂量优化研究。
3.缺乏针对性
近年来，肿瘤药物研发的一些最大失败都是由于未能坚持在早期试验中取得长期成功的渐进式 "5R "框架。这一理念的基础是将重点放在二期试验的五个考虑因素上，这些因素对于特定药物和/或适应症来说必须 "恰到好处"：靶点、组织、安全性、患者和商业潜力。如需深入了解这些因素对肿瘤试验的意义，请点击此处阅读我们的博文。
4.试验规模与研究用药和适应症不符
您可以将其视为第六个 "R"。参与机构过多与过少之间存在着微妙的界限。机构过多会导致安全问题，而机构过少（如一家）则意味着研发时间更长。确保研究设计人员在招募开始前就能做出明智而准确的判断。
5.不探索包括标准治疗在内的组合疗法
包含标准治疗（SOC）的肿瘤试验设计有助于确保所有参与试验的患者都能得到有效的治疗。尽管并非总是可行，但理想的 2 期试验应该是使用安慰剂的 SOC 与使用研究药物的 SOC 进行比较。
6.没有经过临床测试的生物标志物来预检患者
现代肿瘤学理所当然地强调个性化医疗！- 在非常强调个性化医疗的现代肿瘤学领域，如果不使用经过临床测试的生物标志物来预检患者是否对研究药物有反应，就很容易阻碍 2 期和 3 期试验的进行。靶向治疗需要针对适当的患者和适应症。
在早期临床肿瘤学试验中评估疗效的更好方法
到现在，你可能已经注意到一个贯穿始终的主题。肿瘤学试验的失败往往可以追溯到1/2期研究设计中的错误和疏忽，特别是涉及到剂量考虑时。解决这个问题的方法之一是集中精力了解研究性药物的机制，以及通过动物研究和人类细胞的转化。然而，当这种基本数据不存在时，早期临床试验应试图建立和/或阐明药物机制。
了解机制
从根本上说，早期试验应旨在获得药代动力学（Cmax、Cmin、AUC）和药效学数据（如有可能），以优化剂量和给药方案。在可行的情况下，早期研究应采用非侵入性程序（如血液和循环肿瘤细胞）获取样本。研究设计者应谨记，连续肿瘤活检并非首选，只有在没有其他方法评估作用机制或活性时，或在有 SOC 评估指征时，才应收集肿瘤活检样本。对于早期肿瘤学试验而言，另一种选择是对试验参与者中的一个亚组进行较小规模的研究，以探索其作用机制或对效果进行其他评估。
剂量扩展队列
专为寻找二期推荐剂量（RP2D）而设计的研究是成功开展二期肿瘤试验的重要基础。在这种剂量扩展队列中，目标是确认剂量和治疗方案，以便用于计划中的随机比较--理想情况下是有动力的--2 期决策支持试验。这些数据还可用于确定感兴趣的适应症。在剂量范围研究中确定的有希望的剂量将以固定的剂量和间隔在更多的患者中进行试验。要了解有关早期肿瘤试验中剂量探索设计策略的更多信息，请务必查看我们之前的博客。
通过定制试验设计确保成功
请始终牢记，临床研究没有放之四海而皆准的方法，尤其是像肿瘤这样复杂且瞬息万变的治疗领域。确保您的试验计划剂量、时间表和治疗方案都适合您的试验。