过去几年中，用于癌症免疫疗法的转基因细胞急剧增加，包括用于治疗血液恶性肿瘤的嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞、重组 T 细胞受体 T 细胞和转基因 CD34+ 细胞。免疫基因疗法的临床试验越来越普遍，监管指南也在不断发展，以跟上技术进步的步伐。因此，对于血液肿瘤基因治疗技术（包括采用性细胞转移产品和治疗性癌症疫苗）的申办者来说，在研究规划过程中详细了解监管环境至关重要。
美国食品和药物管理局指南
美国食品和药物管理局于 1998 年首次发布了基因疗法指南。[1]此后，FDA 又发布了许多其他指导文件，包括
- 癌症治疗性疫苗的临床考虑因素（2011 年 10 月）[2]
该指南提供了早期和晚期研究的方向，以及开展这些研究的一般注意事项。 - 研究性细胞和基因治疗产品的临床前评估（2013 年 11 月）[3]
该指南就临床前信息的内容和范围提出了建议，以支持研究性细胞疗法、基因疗法和治疗性疫苗的临床试验。 - 细胞和基因治疗产品早期临床试验设计的考虑因素（2015 年 6 月）[4]
本指南提供了 FDA 目前关于临床试验的建议，这些临床试验的主要目标是对研究性细胞疗法和基因疗法产品的安全性、耐受性或给药可行性进行初步评估。 - 关于用于基因治疗的微生物载体的建议（2016 年 9 月）[5]
本指南就早期临床试验中用于基因治疗的微生物载体的 IND 申请提出了建议。它补充了 FDA 的《FDA 评审员和申办者指南》：人类基因疗法新药研究申请 (IND) 的化学、制造和控制 (CMC) 信息的内容和审查》的补充。 - 针对严重疾病的再生医学疗法快速项目（2017 年 11 月）[6]
本文件就加速开发和审查治疗严重或危及生命的疾病或病症的再生医学疗法提出了建议。它还介绍了《21世纪治愈法案》中关于对已被指定为再生医学高级疗法（RMAT）的疗法使用加速审批途径的规定。 - 对再生医学高级疗法所用设备的评估（2017 年 11 月）[7]
该指南草案提供了 FDA 对用于回收、分离或输送 RMAT 的设备进行评估的想法。 - 人类细胞、组织以及细胞和组织基产品的监管考虑因素：最小操作和同源使用（更新日期：2017 年 12 月）[8]
本指南旨在阐明最小操作和同源使用的定义，并帮助理解监管标准如何适用于人类细胞、组织以及细胞和组织基产品。
欧洲药品管理局抗癌药物指南
欧洲药品管理局（EMA）关于抗癌药物产品的最新指南为包括疫苗在内的免疫调节产品提供了以下指导：[9]
- 需要进行非临床的体外和体内概念验证研究，以证明 I 期研究中计划的起始剂量和时间安排是合理的。
- 可采用 "最小预期生物效应水平"（MABEL）方法或相关化合物的非临床和临床数据来支持起始剂量的合理性。
- 应提供目标抗原在人体肿瘤和健康组织中不同表达的信息。
- 如果没有相关的、可预测的动物模型，用人体细胞进行体外研究（如体外 T 细胞引物试验）可能是合适的。
- 早期临床试验的目的是确定安全性以及诱导预期免疫反应的剂量和时间安排。
- 一般需要进行剂量测定研究，以确定第二阶段的推荐剂量。
- 监测免疫反应（即诱导抗原特异性 T 细胞或出现体液反应）对确定适当的剂量和时间安排很有意义。
EMA 基因改造细胞指南
最近，由于基因组编辑技术的改进，可以对基因进行更精确的修饰，EMA 发布了一份关于修订《含转基因细胞医药产品的质量、非临床和临床方面的指导原则》的概念文件，并于 2012 年生效。[10]该概念文件建议对现行指南进行多学科修订，以反映当前的技术和经验，并为 CAR-T 细胞及相关产品的开发提供具体指导。预计修订指南草案将于 2018 年出台。
申办者应牢记，欧盟由许多国家组成，某些国家的监管环境可能需要标准监管和伦理审查之外的额外程序。例如，在某些欧盟成员国，CAR-T 细胞被归类为转基因生物，临床试验审批可能需要进行环境风险评估。[11]某些欧盟成员国还可能要求申办者在进行免疫肿瘤制剂临床试验时通知其他政府机构。
克服监管障碍
免疫基因疗法仍处于起步阶段，其作用模式和生产可能要求监管机构重新审视现有指南，以反映推动发现的快速发展的科学。监管和科学指导文件是宝贵的洞察力来源，但向监管机构或经验丰富的合同研究组织寻求建议也能帮助赞助商在不断变化的监管环境中游刃有余。
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参考文献
[1]美国食品和药物管理局。工业指南：人类体细胞疗法和基因疗法指南》。见https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM081670.pdf。
[2]美国食品和药物管理局。行业指南：治疗性癌症疫苗的临床考虑因素。见https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Vaccines/UCM278673.pdf。
[3]美国食品和药物管理局。行业指南：研究性细胞和基因治疗产品的临床前评估。见https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM376521.pdf。
[4]美国食品和药物管理局。细胞和基因治疗产品早期临床试验设计注意事项：Guidance for Industry.见https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM564952.pdf。
[5]美国食品和药物管理局。用于基因治疗的微生物载体建议：工业指南。见https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM466625.pdf。
[6]美国食品和药物管理局。针对严重疾病的再生医学疗法加速计划：Draft Guidance for Industry.
[7]美国食品和药物管理局。Evaluation of Devices Used with Regenerative Medicine Advanced Therapies：行业指南草案。见 https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM585417.pdf。
[8]美国食品和药物管理局。Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products：Minimal Manipulation and Homologous Use.见 https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM585403.pdf。
[9]欧洲药品管理局。人体抗癌药物评估指南。见https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/11/WC500238764.pdf。
[10]欧洲药品管理局。关于修订含有转基因细胞的医药产品的质量、非临床和临床方面指导原则的概念文件。见https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/07/WC500231995.pdf。
[11]Hartmann J等.CAR T细胞的临床开发--转化新型创新治疗概念的挑战与机遇.EMBO Mol med 2017;9(9):1183-1197.