这是我们对困扰镇痛和精神病学临床试验的日益严重的安慰剂反应的第八篇报道。点击此处查看本系列的其余部分 点击此处.
我们的 "安慰剂问题 "系列已经过半。到目前为止，我们已经研究了安慰剂反应上升的细节、发生安慰剂反应的机制、如何研究安慰剂反应以及解释随机对照试验（RCT）的基本假设是否成立。在接下来的几篇文章中，我们将讨论安慰剂反应上升的具体解决方案，并介绍影响安慰剂反应大小的诸多因素。在本系列的最后几篇文章中，我们将介绍使用安慰剂的历史和伦理，并探讨安慰剂的反面--"安慰剂效应"。
排除安慰剂反应者
要抵消精神病学和镇痛试验中不断上升的安慰剂反应，并改善所有临床试验中药物与安慰剂之间的差异（也称为检测灵敏度），一个潜在的方法是识别并随后排除安慰剂反应高的患者。大量文献已经确定了与安慰剂反应幅度较小或较大相关的因素，但绝大多数确定的因素都与试验有关，而不是由于个人的任何特定特征。我们将在两周后仔细研究这些因素。20 世纪 50 年代，人们纷纷尝试描述安慰剂反应者的个性特征，但在确定可被复制的个性特征方面收效甚微。此后的几次尝试也都一无所获。
另一种引起广泛关注的可能性是在试验开始前进行安慰剂试验，然后排除高反应者。虽然这种方法在精神科药物试验中尝试过多次，但几项荟萃分析发现，在安慰剂试验期间排除高反应的受试者并不会降低安慰剂组的反应，也不会增加药物组的效应大小。后一种发现的潜在解释是，安慰剂无反应者也是药物无反应者。
相反，另一种减少安慰剂的方法是加强药物效果。这可以通过识别和选择药物应答者来实现，但这种方法同样受到上述排除安慰剂应答者的限制。此外，这种方法也会引起人们的担忧，即只在特定的亚群个体中测试药物，可能会引入偏差，从而导致监管机构只批准有限的适应症。
一种越来越流行的策略是排除基线疼痛报告变异性高的参与者，在几项临床试验中，这与安慰剂反应高而药物反应低有关。一种相关的策略是利用感官训练来提高疼痛报告的准确性。我们将在下周讨论支持这种方法的最新证据。
新颖的研究设计
替代安慰剂试验的另一种减少安慰剂的策略是序贯平行比较设计（SPCD），这种设计也受到了广泛关注。SPCD 于 2003 年首次提出，是一种两阶段设计：在第一阶段，受试者被随机分配接受安慰剂或活性治疗；在第二阶段，第一阶段的安慰剂非应答者被随机分配接受活性药物或安慰剂。两个阶段的数据汇总后进行最终分析。SPCD 已成功应用于多项抗抑郁试验，以减少安慰剂反应，并在大多数情况下提高药物与安慰剂差异的检测率。它在临床试验中的应用越来越广泛，而且还开发出了许多 SPCD 设计的变体。
最近提出的另一种减少安慰剂反应的方法是事后带通滤波法。利用这种技术，所有显示出异常高或异常低安慰剂反应的试验点的数据都会被排除在最终分析之外。这种方法有可能消除导致安慰剂反应异常的特定试验点变量的影响。在对一项失败的抗抑郁试验数据进行的重新分析中，应用这种筛选方法将安慰剂反应从31%降至21%，但同时也将样本量减少了一半以上。采用更严格的筛选方法后，安慰剂反应率进一步降低到了 9%，同时淘汰了 80% 以上的受试者。遗憾的是，这种设计所需的样本量似乎过大，令人望而却步。
另一种方法是完全取消安慰剂组，而是将新药与其他已获批准的药物或其他标准治疗方案进行比较。然而，对抑郁症和精神分裂症的荟萃分析表明，这种方法实际上增强了安慰剂效应，这可能是因为所有参与者都接受了药物，病人的期望值提高了。
未来战略
也许随着对安慰剂基因组--与较强或较弱的安慰剂反应相关的基因（参见本系列的 第五篇文章）--的研究深入，我们将了解到能预测高安慰剂反应的特定基因变异或一组变异。将具有这些变异的个体排除在临床试验之外，可以降低安慰剂反应的程度。
在采用患者报告结果而非医生报告结果的试验中，安慰剂反应更大。因此，另一种减少安慰剂反应的策略是摒弃患者报告的结果。在精神病学和镇痛试验中，这就需要确定情绪症状和疼痛的生物标志物，而这两个领域都是研究的热点。
下周，我们将继续讨论减少安慰剂反应的策略，为试验人员和受试者提供可用于限制安慰剂反应的新培训方法。