这是我们研究困扰镇痛和精神病学临床试验的越来越高的安慰剂反应问题系列中的第四篇。该系列的其他文章位于这里。
与安慰剂研究的许多其他方面一样，大多数关于潜在的神经生物学机制的研究都集中在安慰剂镇痛方面。事实上，在过去的15年中，大约有40项正电子发射断层扫描（PET）和功能磁共振成像（fMRI）研究阐明了对安慰剂的疼痛改善的特定中枢神经系统的基础。
减少痛觉
这些功能神经影像学研究表明，一些脑区与安慰剂镇痛有关联。安慰剂治疗减少了一些与疼痛有关的 "经典 "脑区的活动，这些脑区接受来自脊髓痛觉通路的输入。显示活动减少的区域包括初级和二级体感皮层、丘脑、脑岛和前扣带皮层（ACC）。这些减少不仅在预测和后来报告疼痛时明显，而且在给予疼痛刺激本身时也明显。一项脊髓fMRI研究显示，背角的疼痛相关活动也因安慰剂而减少，这表明痛觉相关活动的减少不限于大脑。
下降疼痛调节系统是一个通过自上而下控制来调节镇痛的脑区网络，也与安慰剂镇痛有很大关系。神经影像学研究表明，在安慰剂镇痛过程中，这个网络中的几个脑区，包括背外侧前额叶皮层（DLPFC）、ACC和颈管周围灰质（PAG）的功能耦合增加。安慰剂引起的PAG活动的增加与所提供的疼痛缓解的强度相关。
值得注意的是，这些与疼痛有关的脑区中，有许多也参与调解其他与安慰剂有关的过程，如感知、决策和情感。例如，DLPFC被认为是维持和更新作为安慰剂镇痛的重要组成部分的期望值。因此，很难明确地说，这些大脑变化是为安慰剂反应的哪些方面服务的。此外，一些大脑区域，如ACC和PAG，在不同的研究中显示出相反的效果，而且相对于有毒刺激的成像时间，这些发现强调了安慰剂反应的复杂性和研究它的挑战。
内源性阿片类药物...
大量的药理学和神经影像学研究表明，内源性阿片系统在安慰剂镇痛中的作用。阿片类药物参与的第一个实验性证据发生在近40年前。在1978年一项具有里程碑意义的研究中，安慰剂镇痛被用来治疗牙科手术后的疼痛，这种效果被阿片类拮抗剂纳洛酮的给药所逆转，该研究后来被多次重复。内源性阿片类药物还介导了镇痛本身以外的其他效果，如呼吸和心率的减慢，因为这些症状也可以用纳洛酮阻断。
分子成像研究表明，一种特定的受体，即μ阿片受体，介导了许多这些效应。例如，安慰剂镇痛与包括ACC和PAG在内的一些脑区的mu阿片受体活动增加有关，其活动强度与安慰剂效应的大小直接相关。安慰剂镇痛反应中PAG活动的增加也可以被纳洛酮阻断。安慰剂镇痛的阿片机制与学习相关的安慰剂反应有关，并被认为是期望和条件机制的基础。
...以及更多
尽管许多关于安慰剂镇痛的化学介质的研究都集中在内源性阿片系统上，但其他神经递质系统也被牵涉其中。对多巴胺神经传递的PET研究表明，安慰剂镇痛与基底神经节中的多巴胺能释放有关，特别是在阿肯色核。这种较高的多巴胺释放与更大的镇痛作用、对缓解的期望以及对安慰剂有效性的感知有关。事实上，在一项研究中，多巴胺的释放占了安慰剂镇痛的四分之一差异。
最近，以前与镇痛、奖励和强化有关的内含物系统也被牵涉到安慰剂镇痛中。当参与者被非甾体类抗炎药物预处理时，在止血带疼痛后观察到安慰剂镇痛，而这种效果在服用大麻素1受体拮抗剂后被逆转。拮抗剂对用吗啡预处理的安慰剂镇痛没有影响，这表明内源性大麻素与内源性阿片类药物在介导安慰剂效应方面是分开运作的。
许多影响=许多机制
根据文献的趋势，我们把重点放在安慰剂镇痛的神经生物学上。现在我们简要介绍一下研究其他两种情况下安慰剂效应的相对稀少的文献的发现。帕金森病（PD）和抑郁症。
在帕金森病中，安慰剂效应可以改善特定的症状，如僵硬，以及减少整体残疾，在某些情况下，多达40%的患者。在一项PET研究中，对安慰剂有反应的PD患者与无反应者相比，纹状体（该疾病中多巴胺损失的一个关键区域）中的多巴胺释放增加，这一发现与患者的治疗期望相关。
在一项关于抑郁症的PET研究中，安慰剂应答者的大脑活动变化--皮层增加和边缘-旁观者减少--模仿了那些接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的受试者。有趣的是，尽管两组受试者的临床改善情况相似，但SSRI受试者在皮层下和边缘区域显示出额外的活动变化，而这些活动在安慰剂受试者中并不存在。
虽然需要对这一主题进行更多的研究，但总的来说，在不同的疾病中观察到的不同的安慰剂反应是通过特定的疾病机制发挥作用的，这一点并不令人惊讶。有趣的是，这一趋势在其他疾病中是否成立，如焦虑症和多发性硬化症，这些疾病也有高的安慰剂反应。
下周加入我们的 "安慰剂问题 "系列的下一期，我们将重新审视内源性阿片、多巴胺和内源性大麻素神经递质系统，同时研究与安慰剂反应有关的基因变异的新研究。
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