这是我们关于困扰镇痛和精神病学临床试验的越来越高的安慰剂反应系列的第二部分。点击此处阅读其他部分。
镇痛药和精神药物的研发正面临着一个巨大的问题：随机对照试验（RCT）中安慰剂反应的上升威胁着制药公司成功发现新型有效药物的能力。即使是像百忧解这样的老药，其疗效也不再超过安慰剂。
上升、上升、上升
虽然其他类别药物的试验也可能受到类似影响，但止痛药、抗抑郁药和抗精神病药这三类药物的安慰剂效应不断上升的现象已得到充分证实，它们都依赖于主观的、患者报告的结果测量。抗抑郁药和抗精神病药试验中安慰剂反应的增加至少在本世纪初就已被注意到，而镇痛药中类似的趋势最近才被发现。
多项抗抑郁试验分析发现，在安慰剂组中，平均约有三分之一的成年患者表现出反应（而在药物组中则为一半），在儿童和青少年试验中，这一比例甚至更高。在过去的 30 年中，成人患者在抗抑郁试验中的安慰剂应答率每十年增长约 7%。
多项分析还表明，精神分裂症的抗精神病试验也取得了类似的效果。与基线相比，六周后症状严重程度的几项指标在不同时期都有所改善。例如，安慰剂组的精神分裂症症状阳性与阴性综合量表（PANSS）平均得分（这是精神分裂症临床试验中最常用的指标）在 1993 年至 2006 年间提高了 10 分。
2015 年的一项荟萃分析研究了 1990 年至 2013 年间进行的 84 项神经性疼痛 RCT，发现在这一治疗领域，安慰剂反应也急剧增加，而药物反应则保持不变。最终的结果是，药物相对于安慰剂的优势随着时间的推移大大减弱。1996 年，药物缓解疼痛的效果比安慰剂高出近 30%，而到 2013 年，这一差距已缩小到 9%。
美国问题？
令人惊讶的是，在神经性疼痛中观察到的安慰剂反应增加仅发生在美国进行的试验中；在荟萃分析所研究的 24 年中，欧洲和亚洲的安慰剂反应率保持相似。这与某些（但不是所有）抗精神病药物试验的分析结果一致，这些分析也发现美国的安慰剂反应有所恶化，而其他地区则没有。
对于抗抑郁药和抗精神病药，一些试验设计因素（如药物组数增加和样本量增大）与安慰剂反应的增加有关。有两个美国特有的试验特征似乎是神经性镇痛药安慰剂效应增加的驱动因素：规模和时间长度。随着时间的推移，美国的试验规模越来越大，时间越来越长，研究地点也越来越多，但欧洲和亚洲的情况并非如此。1990 年，神经病理性疼痛试验的平均入组人数不到 50 人，试验时间为四周。到 2013 年，这些数据已跃升至 700 多人参与，试验时间长达 12 周。
在对骨关节炎疼痛和慢性腰背痛试验的分析中，样本量和试验持续时间的增加也预示着更高的安慰剂反应，尽管这些研究并未评估地理因素的影响。但有趣的是，在抗精神病药物试验中，试验持续时间与较低的安慰剂反应相关，这凸显了安慰剂问题的复杂性及其根本原因。
增加的原因
对于某些试验特征与安慰剂反应增加之间的关系，人们提出了许多原因。更多的药物臂（从而降低了接受安慰剂的概率）可能会增加患者对接受活性药物的预期，这反过来又会促进安慰剂反应。样本量越大，临床支持人员和其他必要的额外资源就越多，这可能会让试验参与者感觉更正式、更合法，因此也有助于提高患者对疼痛缓解的期望值。
有两种可能的机制可以解释安慰剂效应随着试验时间的延长而增加这一发现。首先，由于患者最初会体验到一些安慰剂镇痛效果，正反馈回路会促使随后的疼痛缓解。其次，试验时间越长，患者就能更多地接触到治疗体验中能促进安慰剂反应的方面--例如，与临床医生接触的机会增加、疾病管理教育的改善以及更多的社会支持。
美国特有的安慰剂反应增加的另一个可能的解释是，美国是世界上仅有的两个允许直接面向消费者（DTC）药品广告的国家之一。在过去的几十年里，DTC 电视、印刷品和网络广告的使用量急剧上升，美国电视观众现在平均每天要看九个药品广告。
尽管导致安慰剂反应上升的原因有很多，但患者的期望显然是一个主要因素。请继续阅读"安慰剂问题 "系列的第三篇，我们将在其中更详细地讨论患者的期望值和安慰剂反应的其他心理机制。
注册获取更多Premier Perspectives 信息，并确保收听我们关于骨关节炎的镇痛网络研讨会。