早期临床试验的主要目的是确定一种研究性药物或多药联用疗法的推荐剂量和毒性情况。由于分子靶向药物（MTAs）和免疫疗法具有与细胞毒化疗不同的毒性，采用基于毒性终点的传统剂量升级方法可能不适合这些新型药物的I期研究。在这种情况下，改进的临床前模型和评估，创新的基于模型的设计和剂量升级策略，病人的选择，以及使用扩展队列可以帮助提高安全性和优化剂量。
使用分子分析法
由于以前的治疗方案或合并疾病的复杂性，为I期肿瘤试验确定合适的患者群体可能是一个挑战。传统上，I期研究招募的是所有疾病类型的患者，他们已经用尽了现有的、被批准的抗癌治疗。
随着更加快速、成本更低的基因组检测的出现，我们看到生物标志物驱动的试验越来越多，这些试验试图包括那些最有可能从靶向治疗中获益的患者，并排除那些不可能有反应的患者。虽然这种方法可能使无反应者免于接触到MTA或免疫疗法的潜在毒性，但它也可能造成招募的延迟。由于每个研究点接受治疗的患者数量较少，它还可能阻碍对治疗相关不良事件的检测和评估。
使用护理标准
另一种方法是将感兴趣的适应症的标准治疗算法作为识别合适受试者的准则。例如，急性髓系白血病（AML）是一个治疗领域，在过去的40年里，除了引入低甲基化剂外，标准疗法没有什么变化。AML的强化治疗包括用伊达比星和阿糖胞苷进行诱导化疗，然后进行巩固治疗，其中可能包括异基因造血干细胞移植。
图1.确定第一阶段AML试验的受试者[2]
随着患者年龄的增长，急性髓细胞白血病发生的频率越来越高，而老年患者由于合并疾病、骨髓衰竭或其他因素，往往不符合诱导化疗的条件。新诊断的急性髓细胞白血病患者的治疗算法是以年龄和是否适合强化治疗为基础的（见图1）。在不适合接受强化治疗的老年患者中，大约50%的人选择不接受治疗。
虽然低甲基化剂为其中一些患者提供了一种选择，但其效果通常是短暂的，而且患者随后会复发或难治。这些复发或难治的病人--以及那些不符合强化治疗条件的病人--可能是对一种毒性最小、有一定疗效证据的药物进行I期研究的好人选。
对于有标准一线、二线和三线疗法的肿瘤，可以将一种新型药剂作为最后一线治疗或三线治疗，单独或与标准疗法联合使用。
使用健康志愿者
在一些使用MTA的首次人体试验中包括健康志愿者，因为他们的毒性要低得多。在设计包括健康志愿者在内的肿瘤学试验时，需要考虑的重要因素包括。
- 仔细观察对主要器官系统的影响
- 早期发现不良反应
- 对药物的接触有限
- 一个保守的剂量方案
- 在第一次出现毒性证据时立即停止接触
在健康志愿者中进行研究的优势包括快速入组、调查生物利用度/药代动力学、代谢分析、剂量测定，以及获得不受疾病干扰的数据的能力。然而，将这些研究的结果外推到癌症患者身上可能受到限制，而且健康志愿者的低剂量药代动力学可能与癌症患者的治疗剂量药代动力学不同。因此，在计划包括健康志愿者在内的试验时，应进行仔细的风险-效益评估[3]。
随着向精准肿瘤学的转变，如果可能的话，试验资格应该以个体化的方式为基础。由于I期试验中的患者选择会对后期临床研究产生深远的影响，因此申办者应谨慎应用数据驱动的方法来确定其目标人群。更多信息，请查看我们的网络研讨会 在早期肿瘤学项目中推动产品开发和寻找快速通道。
[1]Cook N, et al. 确定最佳剂量和安全性的早期阶段临床试验。分子肿瘤学》2015；9：997-1007。
[2]Ossenkoppele G and Löwenberg B. How I treat the older patient with acute myeloid leukemia.Blood 2015; 125(5):767-774.
[3]Gupta P, Gupta V, Gupta YK.抗癌药物在健康志愿者中的I期临床试验：需要临床考虑。Indian J Pharmacol [serial online] 2012.