罕见病和孤儿药研究长期以来一直面临着严峻的挑战，这既要归功于内在因素--更少的病人意味着更少的可用数据；更少的可用数据意味着更不完整的情况；也要归功于市场力量--当更少的病人库可能意味着更不确定的潜在投资回报时，就更难找到投资者。
幸运的是，最近国际监管形势的变化已经开始为孤儿药的开发提供有利的环境。
"罕见 "疾病。比你想象的更常见
主要参与者现在都认识到对罕见病药物开发的严重需求。从整体上看，"罕见 "疾病很常见。毕竟，这一名称涵盖了约7000种不同类型的罕见病，估计影响到全球3.5亿人。其中许多疾病没有有效的治疗方法或既定的护理标准。与更普遍的疾病的药物开发不同，研究的重点不在于完善治疗方法，而在于为患者提供更多的选择。
罕见病研究也是赞助商需要考虑的一个重要经济领域。这是一个蓬勃发展的领域，自1983年以来，已有近2900个 "孤儿 "药物被指定，预计到2018年市场增长将达到1270亿美元。
成功的关键。有效的监管参与
在罕见病研究中，在制定和实施药物开发计划时，特别需要监管部门的早期参与。今天的监管机构不是阻碍产品上市的对手，而是更深入地参与到罕见病研究中，并应被其他利益相关者视为合作伙伴。通过改变政策和承诺为临床研究人员提供有用的建议，世界各地的许多监管机构已经明确表示他们支持孤儿药开发的意图。
在考虑孤儿药开发的监管环境时，需要关注的关键领域包括早期参与、开发激励、FDA关注、全球监管意识、监管策略和生命周期管理。每个产品的正确选择都是高度个性化的，这一理念比任何其他治疗领域更适用于罕见病药物开发。在决定监管参与战略时，请记住没有一个放之四海而皆准的方法。
尽管有 "快速通道 "和 "加速审批 "等诱人的名称，但平均而言，孤儿药和非孤儿药的指定并没有明显的时间节省--FDA批准孤儿药的时间是9个月，而非孤儿药是10个月。然而，指定的优势来自于所需的资源。孤儿药的三期试验平均只招募528名患者，而非孤儿药的三期试验平均招募2234名患者。因此，业界对一种孤儿药的预期第三阶段费用仅为55亿美元，而非孤儿药则为218亿美元。超过160亿美元的研发成本差额是对在适当情况下追求孤儿药称号的明确激励。
罕见病研究监管形势的变化
在过去，全球罕见病研究的监管环境使得追求孤儿药的开发对赞助商、投资者和研究人员来说没有吸引力。这些问题阻碍了孤儿药的开发。
- 没有真正的监管战略
- 不同机构和利益相关者之间没有合作
- 很少有病人主张
- 没有发展激励措施
- 没有财务优势
- 没有关于罕见疾病发展的基本知识
- 缺乏愿意报销治疗费用的支付方
幸运的是，监管机构从那时起已经摆脱了这些无效的策略，并帮助将目前的监管格局演变为有。
- 美国食品和药物管理局与EMA之间的相互承认
- 多个机构之间的广泛合作，包括FDA、EMA、PMDA和TGA
- 关键利益相关者之间的隔阂更少
- 高度的激励机制、独占性和发展途径的优化
- 孤儿药开发的生命周期方法
- 关于定价和报销的公开讨论
- 监管机构接受的创新方法
- 重要的资源，如FDA患者网络
你的发展选择仪表板
为了更好地了解全球孤儿药的监管环境，让我们看看三个主要市场的具体政策：美国、欧盟和日本。美国的监管机构为孤儿药提供7年的市场独占权，欧盟和日本则延长至10年。在美国，该指定适用于药品、设备和饮食产品，而在欧盟和日本，它只适用于药品。在美国，孤儿药补助金可以通过美国国立卫生研究院和其他旨在支持研究和开发的组织的项目形式进行研究。在欧盟，支持以 "框架计划 "和个别国家措施的形式出现。日本也同样提供政府资金来支持罕见病的研究。所有三个市场的监管部门都提供科学建议、减费方案和特殊监管工具。在美国，特殊监管途径包括快速通道、优先审查、加速批准和突破性指定。欧盟提供集中程序、加速批准和特殊情况，而日本则提供优先审查的选择。
不过，底线是什么？从多个监管机构（例如，FDA和EMA）征求早期反馈往往是一项值得的投资。收到的建议经常是普遍适用的，而且一个人可能会填补另一个人错过的空白。
每一步的监管优化
临床研究的每个阶段都需要监管优化以确保成功。同样地，每一步的成功也成为吸引投资者参与的机会。
前期/试验性新药申请
在这个阶段，申办者可以从以下方面受益：向监管机构寻求科学建议，了解更多关于开发激励措施的信息，寻求协议援助，查阅文献，进行或审查自然历史研究，争取获得孤儿药的称号，以及进行监管差距分析。
临床开发（II期和III期试验）和新药/生物制剂许可证申请
在此，申办者应特别注意获得全球监管指导，选择适当的加速审批途径，讨论定价和报销，与宣传团体合作，以及谈判市场独占权。
后市场
一旦新药获得市场批准，工作并没有结束。在罕见病领域，延长产品生命周期的最有效方法是摒弃传统的、有顺序的产品生命周期方法，转而专注于现代的、平行的战略--研究人员应在整个开发周期中留意未来可能的适应症。始终注意以后要探索的其他迹象，并牢记有些迹象可能是意想不到的。
在某些情况下，一种产品最终可能适合多种孤儿药的适应症，或者在其他情况下，一种最初被批准用于较常见疾病的药物可能对一种或多种罕见疾病的治疗有用。然而，最大的货币收益来自于孤儿药向非孤儿药适应症的过渡。将孤儿药转化为更广泛的病人群体需要相对较小的财政投资，但却产生了巨大的回报，无论是在财政收益方面还是在可以帮助的病人数量方面。
这种情况的一个重要的现代例子是阿瓦斯丁（贝伐珠单抗）。在日本，阿瓦斯丁最初被批准用于治疗胸膜间皮瘤，一种罕见的癌症。从那时起，该药物已被批准用于多种治疗适应症，包括更常见的疾病，如宫颈癌和结直肠癌。
潜入深渊
要想仔细了解当今的监管情况，请务必观看我们的网络研讨会：《提高 "孤儿 "药物开发的监管和运营绩效》。