传统上，1 期肿瘤试验依赖于标准的 3+3 剂量递增设计来实现确定 2 期推荐剂量 (RP2D) 的目标。随着分子靶向药物（MTAs）和免疫疗法的出现，它们的毒性特征与细胞毒性药物截然不同，因此我们越来越多地看到创新型 1 期试验，它们可能更适合新型疗法的剂量摸底研究。
评估 1 期研究的安全性
1 期试验的目的是获得有关药物安全性、药代动力学和作用机制的可靠数据。对于细胞毒性药物，剂量寻找研究的重点是确定毒性可接受的最高剂量，毒性以二元终点来衡量，称为剂量限制毒性（DLT）。大多数剂量递增方法都是根据毒性随剂量单调增加这一假设开发的。因此，R2PD 传统上一直是一期试验中确定的最高安全剂量或最大耐受剂量（MTD）的代名词。
典型的剂量递增 1 期研究根据体外 和体内临床前数据选择安全的起始剂量。在达到预先指定的终点（一般为 DLT）之前，会逐步增加指定患者组群的剂量。然而，标准剂量递增法可能不适合 MTA 和免疫疗法的开发，因为这些药物可能不会产生 DLT，其副作用也可能不是剂量依赖性的。因此，MTA 和免疫疗法 1 期研究的终点可能是最佳生物剂量 (OBD)，而不是 MTD。
选择安全的起始剂量必须与以亚治疗剂量治疗的患者比例相平衡。这对于在临床前试验中显示出最小毒性的药物或不太可能达到 MTD 的药物尤为重要。如果可以利用药代动力学（PK）或药效学（PD）终点，从临床前模型中预测出一系列生物活性剂量，那么这一信息就可以与临床前毒理学数据一起应用，为起始剂量决策提供依据。这种方法有可能减少剂量升级的次数，同时防止患者接受毒性过强、缺乏增量生物活性的剂量治疗。
在 1 期研究中研究药物组合
在免疫肿瘤产品的早期研究中，联合疗法越来越常见。与单一疗法不同，联合疗法的 MTD 并不是一个单一的数字。相反，它是两种药物之间剂量曲线上的一个空间，而 RP2D 是该空间内预测能产生最大肿瘤生长抑制率的点。
当一种新型 MTA 与一种细胞毒性药物联合使用时，标准的多臂试验剂量递增方案可能是合适的，因为化疗剂量固定为一种或几种可能的剂量。如果同时使用两种新型 MTA，情况则更为复杂，因为这两种药物都可能有多个剂量。此外，每种 MTA 的最安全和最有效剂量在联合用药时可能与单药治疗时不同。
选择研究设计
针对肿瘤突变的免疫肿瘤学产品的研究可能非常适合篮子研究设计。传统的临床试验主要针对特定的癌症类型，而篮子研究则主要针对肿瘤中发现的特定突变，无论癌症起源于何处。因此，如果想研究特定生物标记物阳性患者群体中特定治疗方法的效果，篮子研究可能是一个合适的选择。
另一种需要考虑的研究设计是适应性剂量递增设计，即先使用单剂量方案确定MTD，然后再改用多剂量方案确定RP2D。适应性剂量递增研究可包括多个队列和多种肿瘤类型，其目的是根据计划规则修改关键试验参数，从而利用新出现的知识。
要了解有关规划和执行早期肿瘤学试验的更多信息，请参阅我们的网络研讨会《推动产品开发，在早期肿瘤学项目中找到快速通道》（Driving Product Development and Finding the Fast Track in Early-Phase OncologyPrograms）。
[1]Reiner E, Paoletti X, O'Quigley J. 标准 I 期临床试验设计的运行特征.Comput Stat Data Anal 199;30(3):303-315.
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