把你自己放在这种情况下。你的化合物是一种新验证的突变受体，只存在于数量有限的癌症患者中，而且没有被批准的诊断测试。你的产品是一种类似于抗体的分子，可以抑制受体的活性，也可以刺激一种强大的免疫反应。
使事情更加复杂的是，许多临床前数据表明，该化合物将与处于后期试验阶段的未获批准的新分子协同作用。而你正处于开发生物标志物和诊断试剂盒的早期阶段，以确定那些对你的研究性疗法反应最好的病人。
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在我们的白皮书《在早期肿瘤项目中推动产品开发和寻找快速通道》中，Premier公司的Luke Gill、Peter Larson和George Hemsworth探讨了计划和执行这种化合物的早期试验时必须考虑的一些问题，从进行监管差距分析和开发目标产品概况到确定合适的患者。
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推进新型肿瘤产品的第一个主要目标是进行首次人体研究，通常是在数量有限的癌症患者中进行第一阶段的安全性、耐受性和药代动力学研究。不幸的是，这些赞助者往往面临着熟练的临床试验专业人员的短缺，而且监管知识和经验有限。因此，合乎逻辑的第一步是监管差距分析，即对数据的技术审查--包括其内容和是否足以支持与FDA或美国以外的监管机构的临床前会议。
差距分析通常包括药理学、良好实验室规范、非临床安全性和良好生产规范的信息，导致原始IND或临床试验申请。分析结果为解决数据限制和缺陷可能需要的额外工作提供高层次指导。
在新型肿瘤化合物的首次人体试验中，与FDA适当的肿瘤学团队进行IND前会议是最佳的第一步。这是一个机会，赞助商可以提供关键的药理学、生产和非临床安全信息，并提出支持IND试验的临床概要。FDA关于FDA与赞助商或申请人之间正式会议的指南草案[PDF]概述了IND前会议请求的结构、格式、内容和时间表。
有几种选择可以加速新型肿瘤学项目的监管途径。在其关于严重疾病-药品和生物制品的加速计划指南中[PDF]，FDA描述了快速通道、突破性疗法和再生医学高级疗法指定的资格标准。
欧盟也有类似的针对严重疾病的快速审批计划，即PRIME（PRIority Medicines）计划和高级治疗药品分类，这是欧洲药品管理局（EMA）相对较新的举措，为治疗疾病或伤害的突破性机会提供快速发展。
其他有用的FDA指导文件包括。
- 药物开发工具的鉴定过程， 描述了可作为临床研究终点的生物标志物的鉴定过程，旨在支持产品的标签。
- 体外配套诊断设备， 将体外配套诊断设备定义为提供安全和有效使用相应治疗产品所需信息的设备。
- 两种或更多新的研究性药物的联合开发， 用于研究性产品与另一后期临床开发产品共同使用时有可能提供额外的临床益处的情况。
临床开发战略的考虑因素
战略的制定应该从目标产品简介开始。在制定TPP和考虑需要什么来确保产品的成功时，要考虑这些因素。
- 正确的目标。靶点和疾病之间应该有很强的联系，有区别的疗效，并能获得可用的和可预测的生物标志物。
- 正确的组织。你需要足够的生物利用度和组织暴露，确定的药效学生物标志物，临床前和临床PK/PD的清晰可见，以及对药物间相互作用的理解。
- 正确的安全性。重要的是要有明确和有区别的安全系数，并了解次要药理学风险；活性代谢物、遗传毒性和药物间的相互作用；以及目标责任。
- 正确的病人。哪些病人会有最多的反应，你将如何权衡特定人群的风险与收益？
- 正确的商业潜力。你需要一个差异化的价值主张，对市场准入有很好的理解，以及包括诊断和生物标志物的个性化医疗战略。
生物技术公司和专科制药公司的早期阶段研究越来越多地超越概念验证，在扩展的 1 期或 2 期研究中增加了丰富的队列。各公司正在利用疗效数据来扩展其1/2期研究设计，并与美国食品及药物管理局（FDA）就加速途径展开讨论。对于中小型公司来说，重要的是不仅要了解预算允许的范围，还要了解如何在研究设计中保持足够的灵活性，以便在研究药物在其他肿瘤类型中显示出疗效时，同时探索其他适应症。
在免疫肿瘤学产品的早期研究中，联合治疗正变得越来越普遍。与单一疗法不同，联合疗法的最大耐受剂量不是一个单一的数字，而是两种药物之间的剂量曲线上的一个空间，而推荐的第二阶段剂量是该空间内预测能给予最大肿瘤生长速度抑制的点。
与通常依靠传统的3+3设计的细胞毒化疗研究不同，针对肿瘤突变的免疫肿瘤学产品的调查可能更适合采用篮子研究设计。篮子研究集中于在肿瘤中发现的特定突变，而不管癌症起源于何处。如果感兴趣的是研究特定生物标志物阳性患者群体中的特定治疗效果，这样的研究可能是合适的。
另一个需要考虑的研究类型是适应性剂量升级设计，即在转换到多剂量方案以确定推荐的第二阶段剂量之前，使用单剂量方案来确定最大耐受剂量。适应性剂量升级研究可能包括多个队列和多种肿瘤类型。
使早期阶段的研究具有可操作性
由于以前的治疗方案和合并症的复杂性，为一期肿瘤学试验确定患者群体是具有挑战性的。适应症的标准治疗算法可以作为确定适当受试者的指南，在应用时应仔细考虑个人情况，如本例中的急性髓系白血病一期试验。
重要的是要确保患者群体与定义的疾病和方案中列出的标准相一致，并表现出适当的治疗标志物。进行实时资格审查有助于确保所选择的病人群体与所定义的疾病和方案中列出的标准相一致。
I期研究的受试者通常有有限的进一步治疗选择。在入院时对资格进行实时审查将有助于赞助者。
- 制定一份资格或名额分配文件，供研究人员使用。
- 确定医疗审查的关键源文件，以确认关键的资格标准。
- 建立有关资格标准的网站查询流程。
- 限制提交和批准之间的周转时间。
你应该包括健康受试者吗？在一些使用分子靶向药物的首次人体试验中，由于健康志愿者的毒性要低得多，所以也包括健康志愿者。在设计包括健康志愿者在内的肿瘤学试验时，需要考虑的重要因素包括仔细观察对主要器官系统的影响，早期发现不良反应，有限的药物暴露，保守的给药方案，以及在第一次出现毒性症状时立即停止暴露。
使用健康受试者的优点包括快速入组、调查生物利用度/药代动力学、代谢分析、剂量测定，以及获得不受疾病干扰的数据的能力。然而，将这些研究的结果外推到癌症患者身上可能是有限的，而且健康志愿者的低剂量药代动力学可能与癌症患者的治疗剂量药代动力学不同。
管理队列是一门艺术，而不是一门科学，聘请有队列管理经验的CRO意味着成功和失败之间的区别。这在多中心、全球剂量升级研究中尤为关键，这种研究是典型的肿瘤学一期试验。在进入下一个剂量组之前，剂量升级的数据审查和编纂也是至关重要的，这不仅是为了受试者的安全，也是为了数据的适当性和质量。
总结
在开发早期肿瘤项目时，有许多因素需要考虑，但生物技术和专业制药赞助商并不孤单。许多高度熟练的个人和组织可以帮助计划和执行新型肿瘤化合物的研究。一些合同研究组织专门研究这些情况，可以帮助申办者实现他们的目标，最好是在申办者面临关键的资金里程碑之后（如果不是之前）立即介入。
关于这个问题的更详细的处理，请查看我们的 白皮书.