最近，伦敦国王学院的研究人员在《转化精神病学》上发表了一项关于阿尔茨海默病（AD）的大脑退化的反馈回路的研究，他们认为，这可能是许多针对这种疾病的临床试验失败的原因。
在这项新研究中，研究人员发现，当淀粉样β（Abeta）破坏了一个突触时，神经细胞会产生更多的Abeta，导致突触的进一步破坏。研究人员假设，一旦这种反馈环路变得失调，针对阿贝塔的药物就会为时已晚，无法奏效。除了解释许多AD试验的失败外，研究人员还认为他们的发现强调了对这种破坏性疾病进行早期治疗干预的重要性。
研究人员还确定了一种已获临床批准的药物--法舒地尔--似乎能打破这一循环并保护阿尔茨海默氏症的动物模型免受记忆丧失。法舒地尔针对的是一种叫做Dickkopf-1（Dkk1）的蛋白质，它能刺激阿贝塔的产生。值得注意的是，在人类中，Dkk1在年轻成年人的大脑中几乎检测不到，但它的生产却随着年龄的增长而增加。在这项研究中，用法舒地尔治疗两周后，随着年龄的增长，被设计成在大脑中产生大量阿贝塔沉积的小鼠显示出阿贝塔沉积的大幅减少。
虽然这种破坏阿贝塔生产周期而不是针对阿贝塔本身的方法是创新的，并为阿尔茨海默病的临床研究开辟了一条潜在的新途径，但我们预见到法舒地尔作为一种AD药物的临床开发面临一些挑战。
AD中的阿贝塔
AD是一种进行性神经退行性疾病，以记忆丧失、认知障碍和功能衰退为特征，大约有570万美国人和全世界约4400万人受到影响。这些数字几乎每20年翻一番，2030年达到7500万，2050年达到1.315亿。[2]严重的AD患者需要持续观察，导致患者及其护理人员的生活质量急剧下降。
在AD中，富含阿贝塔的斑块沉积发生在由萎缩引起的大脑开放区域。4阿贝塔是由淀粉样前体蛋白（APP）形成。在健康的大脑中，APP被三种酶所裂解：α、β和γ分泌酶。阿尔法分泌酶在一个部位裂解APP，防止形成阿贝塔，而β和γ分泌酶则有助于阿贝塔的产生。
淀粉样蛋白假说认为，阿贝塔的产生、积累或处置过程是导致AD的主要原因。[4]阿贝塔的过度产生与AD的发展有关，但迄今为止，一些针对阿贝塔的药物在临床试验中失败。
2017年2月，默克公司终止了维鲁贝斯特的研究，维鲁贝斯特是一种β-位点APP裂解酶（BACE）抑制剂，可阻断一种参与生产阿贝塔的酶。[5]2018年5月，强生公司停止了其BACE抑制剂阿塔贝斯特的中期试验，因为调查人员观察到一些研究参与者的肝酶出现严重升高。 此后不久，2018年6月，阿斯利康和礼来终止了另一种BACE抑制剂lanabecestat的III期临床试验。[6]在一个独立的数据监测委员会根据中期分析得出不太可能达到主要终点的结论后，制药合作伙伴选择停止其AMARANTH（NCT02245737）和DayBREAK-ALZ（NCT02783573）试验。
BACE和阿贝塔抑制剂，包括单克隆抗体和伽马分泌酶抑制剂的累积失败，使人们对阿贝塔假说重新产生怀疑。尽管将AD的动物模型转化为人类的预测价值有限，但对转基因小鼠的阿贝塔和认知缺陷的测量之间的关系进行的系统审查显示，阿贝塔水平升高的小鼠和水平正常的小鼠在认知能力方面没有明显的差异[7]。
在人体研究中，卫材和百健公司报告说，虽然他们的BACE抑制剂E2609可以降低Abeta，但未能明显改善AD症状。6 同样重要的是要记住，由于Abeta不仅存在于斑块中，也存在于大脑血管中，由于有脑水肿（ARIA-E）或甚至脑出血（ARIA-H）的风险，淀粉样蛋白清除剂的剂量是有限制的。
AD治疗发展的未来
在死亡的主要原因中，AD是为数不多的无法预防、治愈，甚至无法显著减缓的疾病之一。尽管进行了深入的研究，但距离上一次批准新的阿尔茨海默氏症药物已经过去了近15年，而且阿尔茨海默氏症临床试验的失败率为99.6%，是所有治疗领域中最高的。
根据2017年7月在伦敦举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议上提出的一项管线分析，在临床前开发和初步定性之后，改变疾病的疗法的开发时间表是：I期约13个月，II期28个月，III期51个月，然后是18个月的监管审查期。因此，一个AD药物的总开发时间，包括临床前开发，可能超过9年。[8]鉴于开发周期长，公司在估计其AD候选治疗药物的成功概率时，考虑到作用机制和临床试验设计至关重要。
20多年来，阿贝塔假说一直是改变疾病疗法的主要目标，但最近，研究的重点已转移到针对tau的疗法。我们也看到临床试验中研究的AD阶段发生了变化。随着我们对临床症状出现前的基础解剖学和病理生理学变化的理解的进步，研究和开发已经开始关注轻度认知障碍（MCI），甚至是前驱AD。即使这在疾病过程中也可能太晚了--目前的科学观点是，当一个人出现症状时，不可逆的神经元损伤已经发生。
截至2017年7月，在143项活跃的阿尔茨海默氏症试验中，有51项针对健康人、健康高危人群或MCI至轻度AD患者，包括21项专注于完全无症状个体的研究。7 在无症状的AD风险增加的个体中研究调查性药物需要在大型患者群体中进行长期研究。这也要求研究性药物有很好的安全性和预期显著的效益风险比，因为其他方面健康的研究参与者将在几年内接触到研究性药物。例如，最近结束的强生公司的阿达贝斯特研究是一个超过1500名患者的试验，计划在四到五年内完成。
对健康、高危受试者进行的AD研究持续时间长，这也给招募和保留受试者带来了挑战，这就要求申办者采用新的方法来进行临床试验。其他需要在研究设计中考虑的问题有：1:
- 难以预测的高危受试者转化为AD的比率，这影响了样本量的计算和研究的时间。
- 剂量
- 长期安全
- 影响正常衰老向AD发展的其他或目前未知的因素
AD的临床试验往往很难找到方法将潜在药物的症状效应和疾病修饰效应分开。临床试验设计已经被开发出来，试图调整症状性效应，并允许将临床评级量表作为终点。例如：[9]。
- 洗涤分析，比较研究的头几周或几个月内各组之间临床结果指标的变化，以确定早期症状的影响。
- 洗出分析/交错退出，即在研究结束时从活性剂治疗组和安慰剂治疗组退出治疗。
- 随机交错开始/延迟开始，其中一组患者被随机安排在研究开始时接受研究性药物，而第二组患者被随机安排在接受研究性药物之前的初始阶段接受安慰剂。
- 无效性，一种研究类型，将单一治疗组的结果与预先确定的反映有临床意义的变化的阈值进行比较。
- 长期随访试验，从组间结果测量的持续差异中推断出疾病的改变。
- 适应性设计，通过在中期分析的基础上对成功或无效的强烈信号提前停止招募，可以帮助最大限度地减少研究的总体样本量和时间。
发起人应记住，这些研究设计中的每一项都有局限性，可能会使我们难以对某一药剂的疾病修饰特性得出结论。
展望未来，我们期望看到改变AD临床试验整体方法的趋势，弥合研究和临床护理之间的差距。仔细考虑和优化参与者和护理者的临床试验经验是研究规划的一个重要组成部分，研究将需要优化研究时间、人群规模和终点，以证明疾病的修改效果。如需设计和执行您的AD临床试验的帮助，请立即联系我们。
[1]Elliott D, et al. A role for APP in Wnt signaling links synapse loss with β-amyloid production.Translational Psychiatry 2018;8(1).
[2]Alzheimer's Disease International.痴呆症统计。可在https://www.alz.co.uk/research/statistics。
[3]路透社。强生公司因安全问题取消了阿尔茨海默氏症试验。发表于2018年5月18日。可在https://www.reuters.com/article/us-johnson-johnson-study-alzheimers/johnson-johnson-scraps-alzheimers-trials-on-safety-concerns-idUSKCN1IJ2BC。
[4]阿尔茨海默氏症协会。β-淀粉样蛋白和淀粉样蛋白假说。可在https://www.alz.org/national/documents/topicsheet_betaamyloid.pdf。
[5]默克公司。默克公司宣布停止评估维鲁贝斯特（MK-8931）用于治疗前驱阿尔茨海默病患者的APECS研究。2018年2月13日发布。可在https://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/Merck-Announces-Discontinuation-of-APECS-Study-Evaluating-Verubecestat-MK-8931-for-the-Treatment-of-People-with-Prodromal-Alzheimers-Disease/default.aspx。
[6]药物开发技术。另一种BACE抑制剂在III期试验中失败。发表于2018年6月20日。可在https://www.drugdevelopment-technology.com/comment/another-bace-inhibitor-fails-phase-iii-trials/。
[7]Foley AM, et al. Alzheimer's disease中淀粉样蛋白-β水平和转基因小鼠认知缺陷措施之间关系的系统性回顾。J Alzheimers Dis 2015;44（3）：787-795。
[8]我们对抗阿尔茨海默症。阿尔茨海默氏症药物开发中的管道，2017年7月发布。可在https://www.usagainstalzheimers.org/sites/default/files/alzheimers-drugs-development-pipeline-2017.pdf。
[9]McGhee DJM, et al. A review of clinical trial designs used to detect a disease-modifying effect of drug therapy in Alzheimer's disease and Parkinson's disease.BMC Neurol 2016; 16:92.