在过去的几年里，由于新型研究药物、试验设计的创新以及监管实践的改变，早期肿瘤试验已经发生了很大的变化。除其他改进外，这些变化还有助于完善研究设计者规划早期用药的方式。
I 期试验的剂量策略
首次人体试验
当研究药物首次用于患者时，剂量是根据临床前和毒理学数据确定的。最初的 I 期试验提供了有关药物安全性的第一手资料，也为研究人员和潜在受试者提供了进一步研究的基础数据。投资者、监管机构、机构审查委员会和伦理委员会也会利用这些数据做出关键的监管和财务决策。尽管安全性是首次人体试验的首要目标，但理想情况下，这些试验也能产生关键的 药代动力学 /药效学（PK/PD）和机理数据。
单次升剂量
当对一种药物的耐受性有疑问时，首先会进行单次升剂量研究。研究只涉及一种药物，剂量范围由患者或健康志愿者确定。然而，出于伦理原因，并非总能在健康人身上测试已知 细胞毒性的药物，因此在肿瘤学研究中，健康人的参与并不常见。
如果临床前数据或理论数据显示存在毒性，则在单个受试者中进行试验，交错给药和保守给药，并观察和试验一段时间，以确认安全性。如果没有观察到不良反应，PK 数据也符合预测的安全值，就会给新的一组受试者增加剂量。
单剂量递增研究可采用交叉设计，以帮助控制患者之间的差异，并采用安慰剂来控制环境条件。单盲法可使试验人员和研究人员在剂量递增方面做出明智的决定。
多次升剂量
多剂量升剂量设计与单剂量升剂量设计类似，此类试验可能是在最初的单剂量升剂量研究之后进行的。多剂量递增试验只涉及一种药物，对治疗选择有限的患者进行剂量调整。多剂量递增设计的优点是可以限制接受预计无效剂量的患者人数。多剂量递增研究还可以与标准治疗周期保持一致，以便在以后的研究中预测联合用药。
在预计会出现剂量限制性毒性反应（DLT）的一段时间内，患者会多次服用试验药物。DLT 观察期结束后，继续给药，直至出现耐受性问题或疾病进展而停止给药。在目标适应症患者中进行的多次升剂量研究可提供首次疗效数据。
联合研究
以 SOC 方案为骨干的联合研究可用于简化试验设计。在这些研究中，研究药物与其他药物联合使用，需要根据耐受性和 PK/PD 确定剂量范围。在联合疗法的 I 期试验中，需要有临床前证据来支持生物学或药理学上的联合用药原理，并探索药物伙伴之间的 PK/PD 相互作用。这些临床前模型用于评估联合疗法的相加效应或协同效应。
联合用药研究的一种常见且有效的策略是，在一个研究组中使用 SOC 和安慰剂，在另一个研究组中同时使用 SOC 和研究药物，以使所有患者都能接受现有的标准治疗。联合用药以循序渐进的方式进行，将 SOC 保持在已批准的剂量，并逐步增加研究药物的剂量。研究设计者应注意考虑联合用药的机制和整体顺序；一种化合物可能是另一种化合物发挥最大疗效所必需的。
确定起始剂量
但是，如何确定这些早期试验的确切剂量呢？
首次用于人体的剂量可依赖于最小预期生物效应水平，该水平基于体内动物模型和体外人体细胞培养的现有数据。它代表了对患者产生药理效应所需的最小药量。欧洲药品管理局倾向于鼓励将其作为起始剂量。
EMA 赞成的另一个标准是无观测不良效应水平（NOAEL），即不会对形态、功能、生长、发育或寿命造成可检测到的不良变化的最大剂量。然而，NOAEL 和类似的标准可能无法确定低毒性高癌症靶向化合物的剂量。
根据美国食品和药物管理局的规定，安全性试验的起始剂量应具有药理作用，并能合理安全地使用。传统上，"安全使用 "是指在小鼠体内致死剂量的十分之一，或在比啮齿动物更敏感的模型--例如狨猴--体内无严重毒性的最高剂量的六分之一。
一切归结为
无论在哪个阶段，试验设计所有方面中最重要的部分是什么？以目的为出发点。要为您的产品规划最佳剂量，您需要调整一切以满足其独特的需求和挑战。