在开发镇痛药物时，优化早期阶段试验的设计非常重要。这一阶段研究的主要目标是：
- 探索各种剂量
- 获取有关起效、峰值效应和持续时间的数据
- 评估与现有镇痛药相比的相对疗效
为了准确评估其产品，申办者需要为急性疼痛研究选择最合适的疼痛模型、研究设计和结果测量。为此，申办者必须首先确定药物的药代动力学、药效学、目标适应症和预期使用环境。
了解药物的药理
在进入临床试验阶段时，临床前和人体前研究会产生一些最重要的数据。在这一阶段收集的信息将决定哪些临床模型最适合用于早期概念验证研究及以后的研究。在临床前试验期间投入时间和资源收集尽可能多的信息通常是一种成功的药物开发策略。谨慎地将数据应用于后续研究设计可提高效率，避免在后期临床试验中出现代价高昂的错误。
在确定新药物或制剂的药理学时，这一阶段的体外试验可能包括
- 受体结合
- 人体蛋白质结合
- 原代肝细胞系统
急性疼痛动物模型是另一个重要组成部分。通过这些方法，研究人员可以确定某种药物是否具有抗炎特性、中枢或外周神经系统活性，或新的镇痛作用机制。药物的药代动力学也开始建立，然后再通过临床试验加以完善。临床前研究可为临床试验期间和今后的标准实践提供潜在的给药方案或给药途径。
启动人体研究
用于治疗急性疼痛的药物的初始疗效试验通常是单剂量的，并使用手术后模型。这就为提前数周甚至数月进行前瞻性招募提供了一个高度受控的环境。这与急诊或紧急护理情况形成鲜明对比，因为急诊或紧急护理情况是不可预测的，在获得适当的知情同意方面存在更大的困难。
早期人体概念验证研究应确定药物的剂量-反应关系。在这一阶段，应选择对比镇痛药作为判断检测灵敏度和相对疗效的基准。早期人体研究可进一步确定在研镇痛药的特性，包括阐明其药代动力学和最佳给药途径，并建立不良事件档案。
定义药代动力学
早期研究还涉及了解产品的药代动力学，包括生物利用度、单次升剂量、多次升剂量和食物效应研究。在设计对已获批准药物的新配方进行评估的试验时，药代动力学数据尤其有用：如果研究药物经过重新配制后生物利用度更高，则应考虑在临床试验中使用较低的剂量。
如果血清浓度峰值（Cmax）明显延迟，术前用药可能比较合适。急性疼痛治疗的标准是在一小时内缓解疼痛。如果在手术前给药，Cmax 值延迟的研究性镇痛药可在麻醉消失后开始起效。但是，研究人员必须确保研究药物不会造成手术并发症，如出血、呼吸障碍或低血压。如果需要很长时间才能达到 Cmax，这种药物可能不适合用于急性疼痛治疗。
明显的食物效应也可能影响研究药物的疗效，因此在接近给药剂量时限制食物往往是必要的，这既是研究的需要，也是临床使用的指导。药代动力学研究还有助于确定不同剂量的安全性，并可能为概念验证研究确定最大耐受剂量。在这种情况下，通常从药代动力学研究数据中推断出测试剂量范围，即从可测量血浆浓度的最低剂量到最大耐受剂量。
过渡到后期临床试验
一旦有了足够的初步数据，就可以开始监管部门批准所需的更大规模的疗效试验。我们的下一篇博客将介绍这些急性疼痛临床研究的因素和设计注意事项。