在过去的二十年里，生物制剂改善了银屑病和晚期黑色素瘤患者的治疗，这些患者中的许多人要么对传统疗法没有反应，要么对传统疗法有严重的副作用。随着生物制剂在治疗致命的黑色素瘤和银屑病等更常见的慢性炎症方面取得成功，药物开发商现在正将生物制剂的目标瞄准更罕见的适应症。
生物制剂也称为生物制药，包括多种医疗产品，这些产品由生物体生产或含有生物体成分，可改变细胞和细胞内的自然过程。生物制剂有多种类型，如疫苗、血液和血液成分、胰岛素、细胞因子、体细胞、干细胞、生长因子、基因治疗、组织和重组蛋白。生物制剂 "一词更现代的含义是通过生物技术生产的药物，通常使用 DNA 重组方法。
单克隆抗体（以"-mab "结尾）、融合抗体蛋白（以"-cept "结尾）和激酶小分子抑制剂（以"-nib "结尾）在皮肤病领域取得了巨大成功。同样，与传统的全身性治疗相比，这些生物制剂的作用更具特异性，通常产生的副作用更少，生活质量更高。
在所有专科中，皮肤科在过去五年中获得 FDA 批准的治疗蛋白中所占的比例越来越大。2016 年的一份报告发现，生物制剂约占皮肤科在研产品的 37%[2]。
皮肤病学中的早期生物制剂
2000 年代，黑色素瘤生物制剂的早期开发在证明皮肤病生物制剂的疗效方面发挥了重要作用。治疗黑色素瘤的生物疗法主要有两种，一种是针对基因变化的靶向治疗，另一种是免疫疗法药物。靶向治疗的例子包括 BRAF 抑制剂，如 vemurafenib、dabrafenib 和 sorafenib，而黑色素瘤免疫治疗产品则包括 ipilimumab、pembrolizumab 和 nivolumab。
2003 年，用于治疗斑块状银屑病的阿来伐普成为美国食品及药物管理局批准的第一种治疗非黑色素瘤皮肤病的生物制剂。从那时起，该药就退出了市场，目前已有十多种新的生物制剂获准用于治疗银屑病及其多种表现，如银屑病关节炎。
不仅仅是黑色素瘤和牛皮癣
自 alefacept 以来，生物制剂为越来越多的其他皮肤病带来了福音，晚期基底细胞癌（刺猬信号通路抑制剂、vismodegib 和 sonidegib）、特应性皮炎（dupilumab）、丘疹性荨麻疹（利妥昔单抗）、慢性自发性荨麻疹（奥马珠单抗）和化脓性扁平苔藓（阿达木单抗）的疗法均已获批。其中大多数药物都是适应症的延伸--经常是首次获批用于皮肤病以外的其他疾病，而不是单独针对一种疾病的新型疗法。
用于其他一些适应症的生物制剂也在开发中，包括以下药物。
贝赫切特病
贝赫切特病是一种慢性、复发性血管炎（血管发炎），会影响口腔和皮肤以及身体的许多其他系统，包括眼睛、肠道、肺部、关节、心脏甚至大脑。疼痛的口腔溃疡通常是贝赫切特病的第一个明显症状，大多数患者都会出现这种症状。其他常见的表现还包括皮肤病。它们包括生殖器疼痛和瘢痕性病变、皮肤结节、手臂、躯干和腿部的痤疮样溃疡。
部分原因是抗肿瘤坏死因子疗法在治疗炎症性肠病方面取得了成功，而炎症性肠病与贝赫切特氏病的肠道表现有许多相似之处。
今年早些时候，欧洲抗风湿病联盟更新了针对多种表现形式的贝赫切特病的治疗建议[3]。他们在建议中指出，在粘膜皮肤型贝赫切特病患者中，使用较新的生物制剂阿那克单抗和卡那单抗阻断IL-1具有明显疗效。不过，他们也强调，不推荐使用其他 IL-17 和 -6 阻断剂，如 secukinumab 和 tocilizumab，前者无效，后者会加重病变。
其他几种生物制剂已在标签外使用或正在临床开发中，用于治疗贝赫切特病的不同表现，如英夫利昔单抗和阿达木单抗用于眼部受累，乌司替库单抗和阿普司特用于口腔溃疡[4]。
脱发症
斑秃（AA）也叫斑秃，是一种自身免疫性疾病，免疫系统会攻击毛囊，导致脱发和特有的感叹号毛发。通常表现为小块头发脱落，但严重时也会出现全秃。 虽然 AA 通常在头皮上最为明显，但也会影响面部和身体的毛发。AA 通常与其他皮肤病同时出现。
目前，美国食品及药物管理局还没有批准针对严重病例的治疗方案，这使得 AA 成为生物药物开发商的一个有吸引力的适应症。此外，频繁使用广泛的免疫抑制剂会产生严重的副作用，而且不能长期使用。
有大量病例报告称，阿来法斯普和依法珠单抗在标签外使用效果显著。遗憾的是，这种效果未能在双盲试验中重现。也有报道称，因其他疾病而接受生物治疗的患者也会复发 AA。
Janus激酶抑制剂（JAKis）、阿帕他赛普特（abatacept）和磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂[5] [6]JAKis，包括托法替尼（tofacitinib）、鲁索利替尼（ruxolitinib）和巴利替尼（baricitinib），已在小型概念验证研究中显示出治疗AA的疗效。阿巴他赛普是一种可调节 T 细胞成本刺激的融合蛋白，目前正处于治疗中度至重度 AA 的临床开发阶段。 PDE4 在人类 AA 头皮病变中高度增高，是一个潜在的治疗靶点。目前正在开发一种 PDE4 抑制剂 Apremilast，用于治疗重度 AA。
掌跖脓疱病
掌跖脓疱病（PPP）是一种慢性顽固性疾病，患者的手掌和脚底会出现充满中性粒细胞的无菌性脓疱，给从事体力劳动造成很大困难，并妨碍行走。PPP 通常单独发生，但有 10% 到 20% 的病例与银屑病伴发[6]。
PPP 的一线治疗方法与银屑病相同，包括局部用药和光疗，然后是全身用药。然而，许多 PPP 病例对这些治疗策略有很强的抵抗力，有些患者会因这些药物而产生严重的副作用。
遗憾的是，生物疗法尚未对 PPP 起到决定性作用。研究发现，Etanercept 和 ustekinumab 的疗效并不优于安慰剂。英夫利西单抗（infliximab）治疗在一些病例研究中显示临床改善率达到 100%[7]。最近，抗 IL-23 抗体 guselkumab 在掌跖脓疱病中显示出良好疗效[8]。
化脓性扁桃体炎
化脓性大汗腺炎症（HS）又称倒置性痤疮，是一种影响大汗腺分泌的慢性炎症性疾病。大汗腺分布在腋窝、乳房和腹股沟、生殖器周围、肛门周围。
在 HS 中，青春期分泌汗腺的发育会导致毛囊闭塞和发炎，并形成疼痛的结节和脓肿，脓肿破裂后会渗出脓液并留下疤痕。一直以来，HS 都很难通过全身抗生素、维甲酸、抗雄激素、免疫抑制剂、镇痛剂和手术来治疗。
2015 年，阿达木单抗（Humira）成为第一种也是迄今为止唯一一种获得 FDA 批准的治疗中重度疾病的药物。皮肤科医生注意到，与预期相比，HS患者接受阿达木单抗治疗后感染的情况相对较少。
据报道，标签外使用英夫利昔单抗（infliximab）和依那西普（etanercept）等 TNF 抑制剂取得了一定的成功，但目前尚未计划进行第 3 期试验。
一些针对IL-1（anakinra、canakinumab、bermekimab）和IL-17（secukinumab、bimekizumab）的生物制剂也在HS的研发过程中。
儿科适应症
虽然生物制剂对儿童患者的批准滞后，即使是银屑病，但 2009 年，欧洲药品管理局批准了 etanercept 用于治疗八岁或八岁以上儿童的严重斑块状银屑病（随后又批准了六岁及六岁以下儿童的治疗）；2016 年，美国食品和药物管理局批准了该药物用于年仅四岁的儿童。
2017 年，FDA 批准乌司替尼用于 12 岁及以上的银屑病患者。其他多种已获准用于成人银屑病患者的生物制剂目前也在执行儿科调查计划。
这种转变对于儿童患者来说非常重要。在银屑病儿童患者中，甲氨蝶呤是最常见的全身治疗药物之一，可能会产生严重的副作用。2017 年的一项回顾性研究利用 20 多年的数据发现，48% 的儿童患者在使用该药物时至少出现过一次不良反应，主要是胃肠道反应。[9]相比之下，生物制剂（TNF 抑制剂）对儿童银屑病患者的不良反应较少，主要是注射部位反应。
生物制剂也在考虑用于特应性皮炎儿科患者。针对 12 至 17 岁患者的 Dupilumab 试验正在进行中，据报道，其中一项关键的 3 期试验已于 2018 年 5 月达到主要终点和某些重要的次要终点。到目前为止，该试验报告了药物和安慰剂之间相似的不良事件发生率，药物组的改善程度比安慰剂组高 75%。
转移焦点
皮肤科药物开发明显转向生物制剂、靶向治疗和罕见皮肤病，而不再是局部用药和对症治疗。尽管生物制剂潜力巨大，但与大多数局部治疗相比，生物制剂的风险更大，需要对疾病、疾病管理和监管环境有充分的了解。解决方案是什么？经验丰富的研究人员。
[1]梳理生物药名称的混乱之处 - Medscape - 2016年8月19日。
[2]MarketResearchReports.biz.(2016年8月8日）。2022年全球皮肤病市场--创新性管道和生物制剂的日益普及将使治疗选择多样化并推动强劲增长。从 https://www.marketresearchreports.biz/reports/725316/global-dermatology-to-innovative-market-research-reports 上获取。
[3]Hatemi G、Christensen R、Bang D等 . 2018年EULAR关于贝赫切特综合征管理建议的更新。Doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213225
[4]INSERM.Orphanet: Behçet disease.Orphanet：关于孤儿药。https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=117.发表于 2012 年 12 月。访问日期：2018 年 11 月 20 日。
[5]Renert-Yuval Y，Guttman-Yassky E.脱发不断变化的景观：治疗范例。治疗进展》。2017;34(7):1594-1609. doi:10.1007/s12325-017-0542-7.
[6]英国皮肤科医师协会--患者信息手册（PILs）。British Association of Dermatologists healthy skin for all. https://www.bad.org.uk/for-the-public/patient-information-leaflets/palmoplantar-pustulosis/?showmore=1&returnlink=https://www.bad.org.uk/for-the-public/patient-information-leaflets#.W_Q0-HtKipo.2018年4月发布。访问日期：2018 年 11 月 20 日。
[7]Sanchez IM、Sorenson E、Levin E、Liao W. 《生物疗法治疗掌跖银屑病和掌跖脓疱病的疗效：系统综述》。Dermatol Ther.2017;7(4):425-446. doi:10.1007/s13555-017-0207-0
[8]Terui T, Kobayashi S, Okubo Y, Murakami M, Hirose K, Kubo H. 抗白细胞介素 23 单克隆抗体 Guselkumab 治疗掌跖脓疱病的疗效与安全性JAMA Dermatology.2018;154(3):309-316. doi:10.1001/jamadermatol.2017.5937.
[9]Bronckers IMGJ, Seyger MMB, West DP, et al.JAMA Dermatol.2017;153(11):1147–1157. doi:10.1001/jamadermatol.2017.3029