免疫基因疗法正在改变血液学恶性肿瘤的治疗格局。最近，两种嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法--isagenlecleucel（作为Kymriah™销售）和axicabtagene ciloleucel（作为Yescarta™销售）获得批准，标志着癌症治疗的下一场革命开始。然而，除了在血液学恶性肿瘤中表现出的疗效外，CAR T细胞也有能力引起严重的毒副作用。
与CAR T细胞相关的安全性考虑可能会影响试验设计和试验管理，因为与免疫肿瘤制剂相关的不良事件（AEs）与细胞毒疗法相关的不良事件不同。因此，预测、预防和管理毒性是涉及CAR T细胞的临床研究的一个关键组成部分。
CAR T 细胞疗法的相关毒性
T细胞疗法后的不良反应差异很大，可能是直接的、延迟的、轻微的或严重的。在某些情况下，毒性可能会持续到转基因 T 细胞的整个生命周期。[1]CAR T 细胞疗法显然与严重毒性有关。迄今为止，细胞因子释放综合征（CRS）是 CAR T 细胞输注后最常见的 AE。CRS 的严重程度不一，从轻微的体征到危及生命的多器官功能障碍均有可能。在极少数情况下，CRS 可演变为嗜血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH），临床试验中已有两例死亡病例与此有关。[2]第二种最常见的 AE 是 CAR T 细胞相关脑病综合征（CRES）。 与其他 IO 疗法的联合研究可能会增加毒性，包括 AE 的严重程度和范围。
以安全为前提设计CAR T研究
任何涉及CAR T的研究都需要定期召开安全审查会议和数据安全与监测（DSM），并可考虑对剂量限制性毒性（DLTs）进行裁定。
此外，研究方案中应明确规定以下内容。
- 预防性措施
- 其他药物的管理和剂量调整
- 允许的合并用药和支持性护理
- 任何可立即报告的AE
- 哪些是不需要报告的，例如，疾病的进展情况
为了克服安全方面的挑战，考虑安全状况中的变量也很重要，包括。
- 伴随的药物
- 正在研究的疾病，以前的治疗方法，以及疾病负担
- CAR的设计和生产以及CAR T细胞的扩增
- 患者的预设条件和管理的剂量
CAR T细胞疗法的毒性管理
CAR T的进步，如整合含有 "安全（自杀）开关 "或 "消除基因 "的基因构造和 "遥控 "CAR，可能有助于限制毒副作用。自杀开关和消除基因是为了在出现威胁生命的毒性时消除目标CAR T细胞。遥控CARs包括一个可诱导的基因调控系统，能够控制表达。
最近，CAR-T细胞治疗相关的毒性（CARTOX）工作组制定了一套建议，用于监测、分级和管理接受CAR T治疗的患者的毒性，这些建议应在方案设计中告知患者的时间表。[4]
这些建议建议在CAR T细胞输注前和输注期间采取以下程序：4
- 基线脑磁共振成像以排除任何中枢神经系统疾病
- 中心静脉通路
- 从CAR T细胞输注当天开始，通过遥测技术监测心脏，并持续到CRS消失。
- 巨大肿瘤患者的肿瘤裂解预防措施
- 考虑对已知会导致CRES的疗法进行癫痫预防治疗
- CAR T细胞输注后住院至少7天
CAR T细胞输注后的病人监测应包括：4
- 每四小时一次的生命体征，同时密切监测口服和静脉注射液体的输入和尿量，并每天测量体重。
- 日常审查和体检
- 每日血细胞计数，完整的代谢分析和凝血分析
- 每日C反应蛋白和铁蛋白水平
- 每天两次对CRS进行评估和分级，并在病人状态发生变化时进行评估和分级。
- 每8小时使用CAR-TOX 10点神经系统评估（CARTOX-10）对CRES进行评估和分级。
- 用正常的生理盐水维持静脉输液，以确保充分的水化。
*1级CRS可表现为发热和/或1级器官毒性。
‡对于2、3或4级CRS，除发热外，任何一项标准都足够了。
§大剂量血管压缩机的定义见Lee DW, et al.
||器官毒性的分级按照《不良事件通用术语标准》4.03版进行。
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CARTOX-10包括要求病人：4
- 说出自己国家的年、月、城市、医院和总统或总理的名字（5分）
- 说出附近的三个物体（3分）
- 写一个标准句子（1分）
- 从100开始倒数10个数（1分）
护理团队的每个成员和研究机构的工作人员都需要接受培训，以识别CAR T细胞疗法的独特毒性，并能够采取相应的行动。准确的评估和及时、适当的毒性管理可以帮助减轻不良后果，最大限度地提高采用T细胞疗法的效益，同时最大限度地减少威胁生命的并发症的风险。
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参考文献
[1]Bonifant CL, et al. CAR T细胞疗法的毒性和管理。Mol Ther Oncolytics 2016; 2:16011.
[2]Hartmann J, et al. CAR T细胞的临床开发-挑战和转化新型创新治疗理念的机会。EMBO Mol med 2017;9（9）：1183-1197。
[3]Schuster SJ, et al. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2017:摘要577。
[4]Neelapu SS, et al. Toxicity management after chimeric antigen receptor T cell therapy: one size does not fit all.Nat Rev Clin Oncol 2018 Feb 13.Epub 2018 Feb 13.
[5]Lee DW, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome.Blood 2014; 124:188-195.