1978 年，美国国家保护人类生物医学和行为研究对象委员会发布了《贝尔蒙特报告》，该报告自此成为医学研究伦理方面的重要文件。该报告指出了临床研究必须遵循的三项统一的伦理原则：尊重人、受益和公正，这些原则被认为是临床研究伦理的基本原则。
然而，确保研究设计符合这些基本原则并非易事。好消息是什么？适应性设计方法可以提供帮助。
超越知情同意的尊重
试验从最初的不确定性发展到治疗组之间的明显差异。在进展性致命疾病的情况下，安慰剂或活性对比剂对患者造成的风险可能不会很小。在这种情况下，为了保持对人的尊重，研究者可能会认识到有责任按照知情同意和伤害最小化的原则与患者分享中期数据。 是继续隐瞒中期分析信息以保持试验的科学完整性（这也是伦理要求），还是冒着损害试验完整性的风险而优先考虑研究参与者的健康和福利，这就成了一个两难的问题。
案例研究：BIG 1-98
国际乳腺组织（BIG）1-98 试验是一项随机、双盲、三期试验，对来曲唑和他莫昔芬作为辅助内分泌疗法用于可手术的浸润性、受体阳性乳腺癌绝经后妇女进行了比较。该试验的主要终点是无病生存期，特别是开始使用来曲唑和开始使用他莫昔芬的患者之间的比较。
BIG 1-98 的三个随机治疗组分别为
- 来曲唑或他莫昔芬单药治疗五年。
- 来曲唑治疗两年，他莫昔芬治疗三年。
- 他莫昔芬治疗两年，来曲唑治疗三年。
计划进行的中期分析发现，在中位随访 26 个月后，来曲唑单一疗法优于他莫昔芬疗法。基于这些结果，他莫昔芬单药治疗组中的无病患者被允许有选择地转为来曲唑治疗。然而，这种调整并没有预先指定，而且由于他莫昔芬单药治疗组中有25.2%的患者选择开始来曲唑治疗，因此这种情况对长期随访数据的解释造成了混淆。
适当规划和预先指定的适应性设计本可缓解这一问题，既能确保有效的数据分析，又能满足监管要求，同时最大限度地提高患者的存活率和健康水平。
将结果适应性随机化作为惠益工具
结果适应性随机化（OAR）是确保患者福祉的常用工具，尤其是在生死攸关的情况下。OAR 旨在将伤害最小化，将益处最大化，使研究人员能够
- 使用预先规定的适应规则，根据盲法或非盲法治疗结果改变样本量。
- 通过放弃被认为无效和/或毒性过大的治疗手段来改进研究剂量。
- 将显示出患者耐受性和治疗活动早期迹象的患者加入交替治疗组。
病例研究：ECMO
体外膜肺氧合（ECMO）治疗新生儿呼吸衰竭的第一阶段试验取得了令人鼓舞的结果，随后研究人员采用随机 "胜者为王 "的方法设计了一项试验。其中，第一名患者被分配到 ECMO 或最佳常规治疗的概率相同，而下一名患者被分配到更成功治疗的概率更大。之所以可以采用这种方法，是因为每个病例的结果在随机分配后很快就能知道。
研究人员预计，大多数 ECMO 患者会存活，而大多数对照组患者会死亡，因此不愿意放弃可能挽救生命的治疗，这是可以理解的。然而，由于对照组患者人数较少，因此有必要在第一阶段采用整群随机法进行第二次试验。在该试验中，适应性设计在四名患者死亡后停止随机化，从而最大限度地减少了被分配接受效果较差的常规治疗的新生儿人数。
好得不真实？
OAR 虽然是一个强大的工具，但也不是没有缺点：
- 确实有更多的患者被分配到推定的优势治疗组，但仍有一些患者被随机分配到劣势治疗组。
- OAR 所要求的额外解释可能会使获得真正的知情同意变得更加困难，因为许多患者甚至在理解标准随机化方面已经存在问题。
- 如果较晚入组的患者与早期入组的患者在质量上存在差异，则可能出现入组偏差，这一点可能难以预料。
此外，一些研究人员认为，OAR 实际上增加了患者的总体不利结果数量，需要进行更大规模的试验，并可能推迟将有效治疗方法引入常规临床护理的时间。因此，OAR 最适用于罕见病环境，在这种环境中，大多数特定疾病患者都会参加临床试验。
适应性设计试验中的两面公正
从表面上看，临床试验中的随机化似乎是不道德的，因为患者得到的治疗是不平等的，而来自开放标签试验的初步安全性和疗效数据以及轶事报告都表明，研究产品可能具有优越性。然而，重要的是要记住，即使是第三阶段试验也会失败。
适应性设计方法提供了让更少的患者接受无效和/或有毒治疗的机会，从而确保更公平地分配优质治疗。然而，适应性设计也可能导致操作偏差：中期分析和试验调整可能会影响研究者在试验中期的公正感，从而在研究继续进行时产生入组偏差。基于反应的适应性分配意味着很难（如果不是不可能的话）让研究者对治疗组完全失明。