I期和II期试验可能有不同的总体目标（即证明安全性与疗效），但两者都在努力应对肿瘤学研究设计中的一个主要挑战：寻找正确的剂量。幸运的是，几十年的数据和创新已经为研究人员提供了必要的工具，以规划一个成功的剂量寻找试验。继续阅读，看看当今肿瘤学中最常见的六种剂量探索试验设计。
规则还是模式？
当涉及到第一阶段的剂量发现试验设计时，有两大类型包含了更多的具体策略：基于规则的设计和基于模型的设计。这两种类型都是基于剂量-毒性和剂量-活性关系单调增加的基本假设。顾名思义，基于规则的设计是根据预先确定的规则和算法来进行剂量升级。基于规则的设计包括传统的3+3设计、加速滴定设计和滚动6。相比之下，基于模型的设计包含了由数学模型指导的剂量升级。常用的基于模型的设计包括持续再评估法（CRM）、改良的CRM和贝叶斯逻辑回归模型。
1.传统的 3+3 设计
传统的 3+3 剂量递增设计首先以保守的低剂量治疗三名患者。如果没有观察到剂量限制性毒性反应（DLT），试验将继续进行下一个较高剂量的治疗，并新增三名患者。如果前三位患者出现了一次 DLT，则再用该剂量治疗三位患者。如果这三位患者未出现DLT，试验将进入下一个剂量。如果在六名患者中发现两个或两个以上的DLT，那么最大耐受剂量 (MTD) 将被定义为前一剂量。同样，如果三位患者中有两位或三位出现任何程度的DLT，则前一剂量即成为 MTD。这种情况一直持续到 MTD 确定为止。
这种传统设计的优点是：简单易行，相对安全，对临床友好。然而，这种屡试不爽的简单设计方法也有很多缺点。首先，普遍缺乏任何统计学基础，这导致了较低的精确度。3+3也是无记忆的，因为它只基于最后入组的六个病人。这种设计还需要许多升级步骤，其剂量可能太低而无效，导致大量病人的治疗效果不理想。最后，这种设计可能不适合一般毒性较低的分子靶向药物（MTA），这些药物可能不遵循剂量毒性和剂量活性的单调增加（即，较高的剂量不一定更有效和/或毒性）。
2.持续再评估法
CRM 是当今肿瘤学领域最流行的适应性设计实例之一。适应性设计利用了在数据收集过程中积累信息的优势，允许研究者在必要时对试验进行预先确定的修改。这种设计策略有助于降低成本，并有可能改善患者的研究结果。(有关适应性设计在罕见肿瘤研究中的应用，请 查看本博客）。
CRM是一种适应性的剂量-反应灵活的计划设计。在研究开始时，目标DLT率是固定的，然后用预定的剂量水平治疗病人。CRM的一个流行的例子是带有过量控制的贝叶斯逻辑回归模型。
客户关系管理研究由三个基本组成部分组成。
- 一个将DLT的概率与剂量水平联系起来的数学模型
- 剂量递增法
- 停机规则
CRM的主要优点是对MTD的估计更加精确，而且更多的病人以治疗剂量接受治疗。CRM的唯一具体缺点是它使用了更高层次的统计复杂性，需要一个生物统计学家。
3.其他统计设计
在剂量测定研究中，有许多不同的统计设计已经提出或正在使用。遗憾的是，这些设计远未普及。例如，一篇综述发现，只有 1.6% 的剂量递增癌症试验采用贝叶斯自适应设计。另一篇研究首次人体I期试验的论文报告称，90.5%的试验采用了基于规则的设计，而只有7.1%的试验采用了基于模型的设计。
其他具体的统计设计类型包括。
- 斜率-符号设计。剂量的寻找是根据剂量-疗效曲线的估计斜率的正弦来指导的。
- Logistic设计。使用遵循贝叶斯逻辑模型的剂量-疗效曲线。
- 同调设计。使用等值回归的非参数方法。
- 局部逻辑学设计。其中，剂量-疗效曲线的模型使用两个相邻的剂量。
4.使用最佳生物剂量的设计
遗憾的是，当涉及到靶向疗法时，依赖 MTD 的研究在剂量确定方面就不那么有效了。对 I 期癌症试验的回顾发现，99% 的受访研究都能成功确定 MTD，而只有 64% 的靶向药物研究能确定药物的 MTD。结论是什么？作为癌症治疗的新模式， MTA需要新的设计和终点。
作为MTD的替代方案，许多MTA试验的目标反而是寻找最佳生物剂量（OBD），即在保障病人的同时具有最高疗效率的最低剂量。推荐的OBD不是基于毒性，而是基于一套更合理、更科学的端点。与基于MTD的设计相比，基于OBD的设计解决了单调性假设对低毒性MTA不成立的问题。
5.多药剂量发现方法
联合疗法的 I 期试验正变得越来越普遍，这在很大程度上是由于目前还没有找到驱动恶性过程的唯一途径。随着多种药物的试验，剂量测定研究的复杂性和对精确性的需求都大大增加。涉及以下方面的研究尤其需要特殊的设计：
- 一种新型的MTA与标准化疗相结合
- 两个MTA的组合
6.吉汉设计
与 "3+3 "设计一样， Gehan's 设计也在临床肿瘤试验中使用了几十年。它是一种不设对照的二期两阶段设计，可及早剔除无效治疗。在早期剂量摸底研究中，Gehan's 策略可用于确定招募多少患者。这两个阶段是
- 少量的病人被录取。如果没有观察到成功，则试验结束。
- 试验在更大的样本量下继续进行，能够以一定的精度估计真正的成功比例。
如果试验在第一阶段结束，研究人员可以选择探索其他适应症和剂量策略。