基因治疗产品通常是通过对人体的长效或永久性改变来达到治疗效果的。由于接触时间较长，接受基因疗法的患者发生延迟不良事件的风险可能会增加。为了了解和降低这些延迟不良事件的风险，基因疗法试验的参与者可能会接受长达 15 年的长期随访（LTFU）监测。在此期间，申办者面临的挑战是如何驾驭复杂的监管要求，以及如何找到创新方法让患者参与十年或更长时间。
全球 LTFU 要求的背景
[1]据估计，到 2025 年，美国食品和药物管理局（FDA）每年将批准 10 到 20 种基因疗法。[2]然而，由于有关基因疗法长期效果的数据有限，在临床上常规使用这些产品之前，仍有许多关于其安全性和有效性的问题需要了解。
2020 年 1 月，FDA 发布了《人类基因治疗产品用药后的长期随访》更新指南。该文件包括有关 LTFU 研究设计的建议，以收集基因治疗用药后延迟不良事件以及长期安全性和有效性的数据。
欧洲药品管理局（EMA）的《基因治疗药物患者随访指南》自 2010 年 5 月 1 日起生效。与美国食品和药物管理局的指南类似，欧洲药品管理局的临床随访建议也考虑到了基因疗法的风险特征以及潜在疾病、并发症和患者特征。在欧盟，基因治疗产品还须遵守最新的《先进治疗药物产品良好临床实践指南》，该指南于 2019 年 10 月定稿。
确定是否需要 LTFU
为确定基因治疗产品是否需要进行 LTFU 研究，申办者要依次回答以下五个问题，以确定
- 基因治疗产品是否使用了基因组编辑技术？
如果 否，请转到问题 2。如果是，所有涉及给药该产品的临床方案都应包括 LTFU 观察。 - 载体是否仅用于体外改造细胞？
如果 不是，请转到问题 3。如果 是，跳至问题 4。 - 临床前研究是否显示基因治疗产品具有持久性？
如果 没有，则认为与产品有关的延迟不良事件的风险很低，可能没有必要进行 LFTU 观察。如果 是，则转到问题 4。如果尚不清楚产品是否具有持久性，食品及药物管理局建议要么假定产品具有持久性， 要么在相关动物物种中进行临床前研究。 - 载体序列是否整合，或基因组是否有其他改变？
如果 没有，请转到问题 5。如果是，所有临床方案都应包括 LTFU 观察。 - 基因治疗产品是否有潜伏或重新激活的可能性？
如果没有，则可能不需要进行 LFTU 观察。如果是，则所有临床方案都应包括 LFTU 观察。
临床前研究的证据也可用于帮助回答问题 3 至 5。此外，风险评估应被视为一个持续的过程。随着数据的积累，可能有必要修改现有的 LTFU 观察结果，或者在以前没有计划的情况下启动这些观察结果。
图 1.常用基因治疗产品修改基因组的可能性 [3]
| 产品/矢量类型 | 改变基因组的倾向 | 工联观察的必要性 |
| 质粒 | 没有 | 没有 |
| 核糖核酸 | 没有 | 没有 |
| 痘病毒 | 没有 | 没有 |
| 腺病毒 | 没有 | 没有 |
| 腺病毒相关病毒* | 没有 | 特定产品 |
| 疱疹病毒 | 没有，但可能会出现潜伏期或重新激活 | 是 |
| Gammaretrovirus | 是 | 是 |
| 慢病毒 | 是 | 是 |
| 转座子元件 | 是 | 特定产品 |
| 用于基因治疗的微生物载体 | 否，但可能持续存在并重新激活 | 特定产品 |
| 基因组编辑产品 | 是的，因为宿主基因组发生了永久性改变 | 是 |
*仅复制阴性载体
改编自美国食品和药物管理局。人类基因治疗产品用药后的长期随访，2020 年 1 月。
设计 LTFU 协议时的监管和操作考虑因素
FDA 指南提供了关于设计和开展 LTFU 观察的建议，包括考虑临床试验人群的特征、LTFU 观察的要素和持续时间、数据收集和报告。重要的是要记住，整合了载体和基因组编辑产品的基因治疗产品可能需要额外的监测活动。
在产品获得许可后，可能需要制定 LTFU 或监测计划，以进行延迟不良事件监测。如果需要进行许可后的 LTFU 研究，FDA 建议申办者提交一份药物警戒计划 (PVP)，作为其生物制品许可申请 (BLA) 的一部分。PVP 应包括
- LTFU 方案，包括需要评估的具体不良事件和观察持续时间
- 统计分析计划
- 任何建议或要求的上市后观察研究或临床试验的预期研究里程碑时间表
主要收获
鉴于迄今为止接受基因治疗产品的患者人数有限，这些新型疗法的长期效果仍有许多未知数。LTFU观察不仅有助于申办者和研究人员了解和降低延迟不良事件的风险，还能促进对结果的了解，为如何提高基因治疗产品的长期安全性和有效性提供有价值的见解。在过去的五年中，Premier Research 在多个治疗领域开展了 40 多项基因和细胞疗法试验，包括肿瘤学、血液学、神经学和罕见病。单击此处与我们的基因治疗专家预约咨询。
[1]Shahryari A, et al. 已获批准的遗传疾病基因治疗产品的开发与临床转化。Front Genet 2019;10:868.
[2]Gottlieb, S., M.D. (2019, January 15).美国食品和药物管理局局长斯科特-戈特利布（Scott Gottlieb）医学博士和生物制品评估与研究中心主任彼得-马克斯（Peter Marks）医学博士关于推进安全有效的细胞和基因疗法发展的新政策的声明。取自https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-and-peter-marks-md-phd-director-center-biologics
[3]美国食品和药物管理局。人类基因治疗产品用药后的长期随访，2020 年 1 月。见https://www.fda.gov/media/113768/download。
相关资源：
卓越洞察力 272:提供协调儿科基因治疗试验所需的全球专业知识