与固定样本设计相比，自适应设计通过利用不断积累的数据来修改正在进行的试验的运行特征，可以使临床试验更加灵活、高效、信息量更大[1]。自适应设计方法可应用于临床开发的各个阶段，包括早期肿瘤研究。这些设计在试验进行过程中引入了实时灵活性，包括选择生物标志物亚组以识别更有可能对治疗产生反应的患者、允许动态调整剂量表、调整试验规模，甚至将两个独立的试验阶段合并为一个无缝试验。
适应性设计实例
例如，针对肿瘤突变而非肿瘤类型的早期肿瘤研究可能非常适合采用一种称为 "篮子研究 "的适应性方法。这种设计涉及在一组具有相同生物标志物的患者中研究治疗效果。治疗反应可采用两阶段适应性方法进行评估：
- 第一阶段：在这一阶段，少数患者接受药物治疗，目的是初步评估治疗的可行性。可行性的定义是，治疗是否达到了某种确定的肿瘤反应最低阈值。只有当治疗被认为可行时，试验才会进入第二阶段。
- 第二阶段：这一阶段涉及所有剩余患者，重点是对治疗效果的大小进行客观评估
这种两阶段设计的主要好处是，它最大限度地减少了患者的风险，同时还能在发现治疗无效时及早决定终止治疗。
早期肿瘤试验中另一种有用的适应性设计是反应适应性设计，即并行而非依次评估低于最大耐受剂量的一系列生物学上可行的剂量。根据每个剂量产生反应的估计可能性，可以进行调整，减少或增加一个剂量水平，或做出方案中预先确定的其他改变[2]。
规划适应性设计试验
适应性设计成功的关键在于精心规划。监管机构要求申办者在研究方案中明确说明所有预先计划的变更以及预期的分析策略。预先计划的变更可能包括，但肯定不限于：1
- 完善样本量
- 动态调整剂量计划，甚至放弃治疗或剂量
- 治疗臂分配的变化
- 筛选出最有可能从治疗中获益的患者
- 提前停工
申办者还应考虑如何应对在执行数据监测和数据管理过程中可能遇到的后勤挑战，这些挑战可能是拟议的调整所要求的。
2019 年 11 月，美国食品和药物管理局最终确定了关于药物和生物制剂适应性临床试验设计的指南，为设计、开展和报告此类研究的结果提供了重要原则。该最终指南与 2018 年 9 月发布的草案版本基本相同，但 FDA 明确了对贝叶斯适应性设计的建议，并对拟议适应性设计所需的预规范程度提供了灵活的预期。关于预先指定，该机构承认 "监测委员会的建议可能偶尔会根据数据的整体性偏离预期算法。"[3]如果申办者希望保留调整这些偏离预先指定计划的能力，他们应该承认偏离的可能性，识别可能导致这种偏离的因素，并提出不以严格遵守预期算法为条件的分析方法。
食品及药物管理局建议申办者也审阅有关复杂、创新试验设计的指南草案。
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尽管适应性设计具有潜在的优势，但这些方法的采用率仍然相对较低。FDA 表示，预计每年将收到约 20 份依赖适应性设计研究数据的药物和生物制剂上市申请。
欲了解适应性设计如何用于肿瘤学 1 期和 2 期研究的更多信息，请下载我们的白皮书 早期肿瘤学中的适应性试验设计：最大限度降低风险并加快时间进度.
[1]Pallmann P 等人.临床试验中的适应性设计：为何使用以及如何运行和报告。BMC Med.2018;16(1):29.
[2]Chow SC, Chang M, Pong A. Statistical consideration of adaptive methods in clinical development.J Biopharm Stat.
[3]美国食品和药物管理局。Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics（药物和生物制品自适应设计临床试验），2019 年 12 月。见https://www.fda.gov/media/78495/download。