皮肤病学中的基因疗法现状

就皮肤病而言，基因疗法仍处于早期阶段。不过，我们看到了一些治疗罕见遗传性皮肤病的潜在解决方案，以及对更常见皮肤病的持续研究。

基因疗法的成功取决于三个关键因素^：1

1. 明确的疾病基因
2. 治疗基因
3. 高效的基因传递系统，无论是病毒载体还是非病毒载体

在第一篇文章中，我们回顾了可能用于治疗皮肤病的基因转移技术和基因传递系统。现在，我们将目光转向皮肤病基因治疗的现状。

表皮松解症的基因疗法

目前，皮肤病基因疗法在表皮松解症（EB）方面取得了长足进步。据估计，在美国每 2 万名新生儿中就有 1 名患 EB。EB 是一种遗传性大疱性皮肤病，与影响基底表皮基因表达的基因缺陷有关。目前至少有 18 个基因和 13 种蛋白质被鉴定为 EB 的特定亚型^。

EB 有三种主要亚型：单纯性 EB（EBS）、交界性 EB（JEB）和萎缩性 EB（DEB），每种亚型都由不同的突变引起，影响不同层次的表皮：

• EBS 通常是由编码角蛋白 5 或角蛋白 14 的基因发生显性突变引起的，通常是最轻微的表型
• JEB 可归因于三个基因（LAMA1、 LAMB3 和 LAMC2）之一的隐性突变，这三个基因编码^层粘连蛋白-332 蛋白的亚基。
• DEB 可为隐性（RDEB）或显性，可归因于编码 VII 型胶原蛋白的COL7A1 基因突变。

目前正在探索针对所有三种亚型 EB 的基因疗法。目前至少有三家公司在早期临床试验中研究 RDEB 的基因治疗方法^{：5 6}

• Krystal 生物技术公司正在研究一种使用单纯疱疹病毒载体递送COLA7A1的局部凝胶。
• Abeona Therapeutics 正在使用逆转录病毒载体将COLA7A1 植入角质细胞，然后将角质细胞培养成皮肤移植体。
• 纤维细胞科学公司正在利用慢病毒载体改造自体成纤维细胞，然后将其皮内注射

基因治疗研究在 JEB 方面也取得了重大临床进展。2006年，一组研究人员报告说，他们利用表达LAMB3^的转基因自体皮肤移植，成功地对一名JEB患者进行了体外基因治疗。 到2017年，患者的水疱已被光滑、功能齐全的皮肤所取代。在《自然》杂志发表的一篇文章中，研究人员证明，这种长期移植之所以成为可能，是因为转基因干细胞是一种可以无限自我更新的罕见干细胞^。

其他皮肤病的基因治疗

黑色素瘤。 目前有多项黑色素瘤临床试验正在探索各种基因治疗方法。这些方法包括基因修饰的自体淋巴细胞和腺病毒介导的白细胞介素-2 体内注射，以及基因修饰的表达针对各种肿瘤抗原的 T 细胞受体的自体 T 细胞^。

其他遗传性皮肤病。 基因疗法也被用于研究遗传性皮肤病，如鱼鳞病和罕见的先天性大疱性鱼鳞病和色素性大疱性鱼鳞病^。

伤口愈合。 伤口愈合是基因疗法探索的另一个领域，这是一个复杂的多因素过程。基因疗法促进伤口愈合的动物研究主要集中在促进生长因子的生长，如血管内皮生长因子和表皮生长因子，众所周知，它们有助于伤口愈合¹²。

基因疗法的前景

除了数百万患有皮肤病的美国人之外，每年还有数千名患有遗传性皮肤病的儿童出生。随着基因治疗技术的不断进步，也许有一天我们能够预防病理性皮肤病变的形成，而不是治疗或治愈它们。

¹Shaaban D, Neinaa Y. 基因疗法：其在皮肤病学中的应用。GJDV.2017;24(1).

²Marinkovich MP.遗传性表皮松解症。In：Fitzpatrick's dermatology in general medicine (eds. Goldsmith LA, et al.), 2012, pp.纽约 McGraw Hill。

³Has C 等人.整合素 a3 突变与肾脏、肺部和皮肤疾病。N Engl J Med.2012;366:1508-1514.

⁴自然改变基因，修复皮肤。见https://www.nature.com/articles/d41586-018-07640-2。2020年3月2日访问。

⁵ClinicalTrials.gov。搜索表皮松解症基因转移，2020 年 3 月 18 日。

⁶评价。基因疗法深入皮肤解决表皮松解症，2019 年 3 月 11 日。见https://www.evaluate.com/vantage/articles/analysis/spotlight/gene-therapies-go-skin-deep-tackle-epidermolysis-bullosa。2020年3月18日访问。

⁷Mavilio F 等：通过移植转基因表皮干细胞矫正交界性表皮松解症。自然医学。2006:12:1397-1402.

⁸Hirsch T 等：利用转基因干细胞再生整个人类表皮。自然》。2017;552:327-332.

⁹Leachman S 等：针对遗传性皮肤病的首次人体突变靶向 siRNA Ib 期试验。Mol Ther.2010;18:442-446.

¹⁰Warrick E 等人.色素性皮肤病人皮肤干细胞的临床前矫正基因转移.Mol Ther.2012;20:798-807.

¹¹ClinicalTrials.gov。搜索鱼鳞病基因疗法，2020 年 3 月 18 日。

¹²Gorell E, et al. 基因疗法治疗皮肤病。Cold Spring Harb Perspect Med.2014;4:49-51