皮肤病学中的基因治疗。转移技术和传递系统

基因治疗具有长期疗效的潜力，甚至可以治愈具有潜在遗传基础的疾病，为目前无法治愈的疾病患者带来希望。

使用基因疗法治疗皮肤病是有吸引力的，原因有很多^：1

1. 作为人体最大的器官，皮肤很容易被用来进行基因传递。
2. 皮肤是一个浅层器官，使它容易被操纵和评估。
3. 皮肤与各种单基因疾病有关，这些疾病是由定义明确的单基因突变引起的。

尽管各种因素使皮肤成为基因治疗的理想目标，但仍没有任何皮肤病适应症获得FDA批准的基因治疗方法。早期旨在开发有效的皮肤病基因疗法的努力受到了几个关键障碍的阻碍^{：2 3}

1. 诱导体内持续基因表达的挑战
2. 将基因锁定在干细胞上的困难
3. 穿越皮肤的分层结构以实现有针对性的、均匀的转移到不同的皮肤区的障碍

在这篇文章中，我们回顾了有可能用于治疗皮肤病的基因转移技术和基因传递系统。

基因转移技术

基因转移有两种主要方法。

1. 体内基因治疗，即使用载体将遗传物质直接转移到病人的皮肤中。
2. 体外基因治疗，即利用皮肤活检从病人身上收集的细胞进行培养、基因操作，然后通过注射、移植或其他一些方法重新给予病人。

首选的方法将取决于潜在的皮肤病状况，以及用于基因传递的载体。

用于基因传递的病毒载体

表皮是体内实验性基因转移的首批目标之一，即直接向病人施用载体^。4虽然有非病毒性基因传递系统，但病毒--特别是逆转录病毒--仍然是最常用的皮肤基因转移载体。逆转录病毒载体将其RNA转录成DNA，然后整合到受感染的宿主基因组中。对于有丝分裂率较低的表皮干细胞群，慢病毒载体可能是体内治疗的首选，因为它们能够感染非分裂的细胞^{。 6}腺病毒是所有治疗领域中最常用的基因治疗载体，它在皮肤中的表达时间只有两周左右，这可能限制了其在需要长期表达的皮肤病中的应用^。

用于基因传递的非病毒载体

与病毒载体相比，非病毒载体如质粒DNA可能更具成本效益，毒性更小，免疫原性更低。非病毒性基因转移的典型特征是短期基因表达和低转染效率，这对于伤口愈合可能是可取的。虽然皮肤DNA传递的首选方法是局部应用，但由于角质层限制了DNA的传输，这种途径的转基因传递效率很低^。

其他物理或机械传递基因的方法包括超声波或电场介导的基因转移、磁渗透和微针。研究还集中在诸如生物可降解的纳米粒子载体系统等方法上，以提高局部、皮肤或透皮的基因传递效率。然而，由于与病毒载体相比，体内转染效率较低，核酸载体在皮肤病的基因治疗中可能效用有限。

未来的期待

迄今为止，基因治疗皮肤病的最重要的临床进展是在表皮松解症方面，目前有三家公司正在进行关键性试验^。7基因治疗也正在积极研究黑色素瘤和鱼鳞病^。

仍有取得更多进展的空间。在涉及基因治疗、基因修饰的细胞治疗、细胞治疗和组织工程的1052项临床试验中，只有22项研究是针对皮肤病的^。10皮肤病的分子特征研究的进展继续加深了我们对皮肤病的潜在发病过程和基因表达谱的理解。随着载体设计和基因转移策略的不断优化，以及用于监测基因传递和治疗反应的成像工具的发展，我们预计在未来几年将看到皮肤科基因治疗试验的数量增加。

凭借在大多数主要皮肤病适应症方面的专业知识，在过去五年中进行了190多项罕见病研究，以及包括基因治疗在内的多种下一代生物疗法的产品开发经验，Premier Research在支持这一发展中领域的创新者方面具有独特的优势。今天就联系我们以了解更多。

¹Gorell E, at al. Gene therapy for skin diseases.Cold Spring Harb Perspect Med.2014;4(4):a015149.

²Somani AK, Esmail N, Siminovitch KA.基因治疗和皮肤病学：不仅仅是深入皮肤。J Cutan Med Surg. 1999; 3(5):249-259.

³Kaspar RL, et al. 影像功能核酸输送到皮肤。Methods Mol Biol. 2016;1372:1-24.

⁴Williams RS, et al. 通过DNA包裹的微型弹丸将外来基因引入活体小鼠的组织。Proc Natl Acad Sci. 1991; 88:2726-2730.

⁵Larcher F, et al. Long-term engraftment of single genetically modified human epidermal holoclones enables safety preassessment of cutaneous gene therapy.Mol Ther. 2007;15:1670-1676.

⁶Siprashvaili Z, et al. Long-term type VII collagen restoration to human epidermolysis bullosa skin tissue.Human Gene Ther.2010;1299-1310.

⁷评估。基因疗法深入皮肤以解决表皮松解症，2019年3月11日。可在https://www.evaluate.com/vantage/articles/analysis/spotlight/gene-therapies-go-skin-deep-tackle-epidermolysis-bullosa。2020年3月18日访问。

⁸ClinicalTrials.gov。搜索黑色素瘤基因疗法，2020年3月18日。

⁹ClinicalTrials.gov。搜索鱼鳞病基因疗法，2020年3月18日。

¹⁰再生医学联盟。2019年第三季度数据报告。可在https://alliancerm.org/publication/q3-2019-data-report/。2020年2月26日访问。