这是我们探讨镇痛和精神病学临床试验中安慰剂反应问题的第五篇文章。点击此处阅读本系列的其他文章。
对与安慰剂高反应或低反应（"placebome"）相关的基因变异进行的研究相对较新，但它代表了一个重要的研究方向，既能深入了解安慰剂的内在机制，也有可能识别出那些表现出特别高或特别低反应的人群。虽然我们还没有做到这一点，但通过筛选和排除安慰剂高反应者来提高随机对照试验（RCT）效率的想法无疑是很有吸引力的。
迄今为止，安慰剂研究一直受到样本量小的困扰，而且还没有进行过全面的全基因组关联研究（GWAS）；不过，现有的文献已经提供了一些令人兴奋的线索。如果您读过上周关于安慰剂反应的神经生物学机制的文章，那么今天故事中的关键人物一定不会陌生。现有的安慰剂相关变体主要位于调节大脑中多巴胺、内源性阿片类物质和内源性大麻素水平的基因中。
多巴胺
儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因中的 rs4680 单核苷酸多态性（SNP）编码一种能分解多巴胺和其他儿茶酚胺的酶，有证据表明它与安慰剂反应有关。这也是研究最广泛的多巴胺多态性之一。在 rs4680 中，缬氨酸（val）和蛋氨酸（met）这两个氨基酸的置换会使同卵双生（met/met）个体的酶活性降低多达四倍，并与前额叶皮质中多巴胺的增加有关。小met/met等位基因相当常见，在大约四分之一的白种人中发现。
在一项针对肠易激综合征（IBS）患者的试验中，met/met携带者的安慰剂反应最高，val/met携带者的反应处于中等水平，而val/val携带者的反应最低。对健康人急性疼痛的安慰剂反应的研究也发现了类似的结果：met/met 携带者的安慰剂镇痛效果最好。
除 rs4680 外，其他 COMT SNPs 以及其他多巴胺相关基因中的 SNPs 也与安慰剂反应的程度有关。例如，在几项抑郁症试验中，与另一种多巴胺分解酶--单胺氧化酶 A（MAO-A）--低活性相关的等位基因与安慰剂反应的改善有关。
阿片类药物和内源性大麻素
现在似乎出现了一个共同的主题：在包括健康对照组在内的各种患者群体中，多巴胺水平较高的个体具有较大的安慰剂反应。另一方面，关于内源性阿片类物质和内源性大麻素系统的遗传变异在安慰剂反应中发挥作用的证据迄今为止还相当稀少。
在一项研究中，与受体功能正常的基因携带者相比，与受体功能减弱有关的μ阿片受体基因（OPMR1）变异的同卵携带者受安慰剂诱导的多巴胺信号在脑核中的激活程度较低。在内源性大麻素方面，编码内源性大麻素降解酶脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的基因与安慰剂反应幅度有关。与另一等位基因的等位基因携带者相比，先前与较高内源性大麻素水平有关的等位基因携带者在对疼痛做出反应时显示出较高的安慰剂镇痛水平。
下周，我们将深入探讨如何测量安慰剂效应的细节。我们将了解临床试验以及专门用于评估安慰剂效应的研究中使用的范例。
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