长期以来，在临床试验中使用安慰剂对照一直是一个激烈争论的话题。支持者认为，安慰剂对照对于证明研究产品的安全性和有效性是必要的。批评者则认为，使用安慰剂会牺牲病人的福利，而且如果有成熟的疗法，使用安慰剂也是不道德的。在镇痛研究中，是否使用安慰剂对照的问题因安慰剂反应而变得更加复杂，因为安慰剂反应会导致难以检测疗效信号。在本博客中，Premier Research 行业领先的镇痛专家将重新审视在慢性疼痛研究中使用安慰剂对照的主要注意事项。
镇痛临床试验中的安慰剂控制论证
在慢性疼痛研究中使用安慰剂对照组有几个原因：1
- 黄金标准--安慰剂对照、双盲随机对照试验仍是评估疗效和安全性的黄金标准
- 风险/益处--在评估在标准治疗的基础上增加试验性治疗的风险或益处的研究中，安慰剂可作为标准治疗的附加疗法。
- 确定有效性--如果存在强烈的安慰剂反应，或者标准护理仅部分有效（这在镇痛中很常见），则有理由进行安慰剂对照。
- 终点--由于对疼痛的感知和报告存在变异，在使用主观疼痛测量方法时，安慰剂对照对于选择临床试验终点至关重要
在确定安慰剂对照组是否合适时，需要考虑的因素包括疼痛强度、标准疗法的可用性、从监管角度证明研究设计合理性的能力以及伦理方面的考虑。
从监管角度看疼痛研究中的安慰剂控制
在美国，FDA 尚未发布关于在镇痛临床试验中使用安慰剂对照的具体指导意见。在欧盟，欧洲药品管理局（EMA）的官方立场是安慰剂对照试验是必要的，只要清楚地理解和执行伦理使用原则即可。2EMA 的《疼痛治疗药物临床开发指南》提供了在确证疗效研究中使用安慰剂对照的建议。根据该指南，单一疗法需要进行安慰剂对照试验--通常包括已知疗效的活性对比试验。对于附加治疗或联合治疗，EMA 建议采用标准研究设计，包括随机分配活性试验治疗或安慰剂，以及开放标签、剂量优化的标准治疗。
对安慰剂控制的潜在修改
安慰剂对照慢性疼痛试验的主要问题之一是让研究参与者遭受不必要的痛苦。使用安慰剂对照并不等同于不对患者进行治疗。使用救治药物是防止患者遭受不必要痛苦的重要机制。还可以对研究设计进行修改，以解决潜在的伦理问题并提高保留率。常见的三臂研究包括研究性治疗、活性对照和安慰剂。其他可能的修改包括：4
- 附加疗法设计，即所有患者除了接受研究药物或安慰剂治疗外，还接受标准疗法治疗
- 如果临床状况恶化或无法改善，可使用抢救药物的早期脱险设计
- 有限安慰剂设计，即在活性对照开始时，在有限的时间内使用安慰剂对照组，以确定检测灵敏度
- 随机撤药设计，即所有患者在接受研究药物治疗一段时间后，随机选择继续接受研究药物或安慰剂治疗
在镇痛药开发项目中，应尽早解决与使用安慰剂有关的监管、伦理和实际问题。请求相关监管机构提供科学建议并进行方案审查，有助于明确获得上市批准的途径。与具有镇痛经验的研究机构合作，或审查类似治疗领域近期获批药物的方案，也有助于深入了解成功的研究设计。
主要收获
尽管我们对疼痛的机理和分子基础的认识取得了进展，但新型镇痛药物的开发仍鲜有突破。为了取得进展，申办者需要了解慢性疼痛试验中安慰剂的注意事项，并实施创新策略以减少反应偏差和变异性。
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1Castro M.药物疗法临床试验中安慰剂与最佳可用疗法对照组的比较。Proc AmThorac Soc 2007;4:570-73。
2欧洲药品管理局。EMEA/CPMP 关于在临床试验中使用安慰剂的立场声明（修订版赫尔辛基宣言）。EMEA/17424/01。伦敦，2001 年 6 月 28 日。
3欧洲药品管理局。治疗疼痛的药物临床开发指南》。EMA/CHMP/970057/2011.2016年12月15日。
4美国食品和药物管理局。行业指南：E10 临床试验中对照组的选择及相关问题，2001 年 5 月。见 https://www.fda.gov/media/71349/download。