成功的药物开发需要对感兴趣的疾病--其病因学、流行病学、表现、和进展有深入的了解。然而，在罕见病中，这些信息的大部分可能是未知的。患者群体很小，历史数据的收集也不一致，而且分散在不同地域的治疗医生中。患者登记和自然史研究是罕见病信息的宝贵来源，可供寻求设计可靠的临床试验和相关的、有意义的结果测量的赞助商使用。
在这篇博文中，我们探讨了登记册和自然史研究之间的区别，强调了两者在为罕见疾病的临床发展提供信息和塑造的潜在价值。
罕见病发展的挑战
2018年，Larissa Lapteva, M.D., MHS及其同事概述了每个产品开发项目的构件，强调了它们在罕见疾病中的适用性（见图1）。1这个金字塔的基础是对疾病及其自然史的了解。
图1.产品开发计划的构建模块1
在罕见病中，对感兴趣的疾病的全面了解受到了阻碍。
- 固有的小规模人口
- 稀缺、不完整或不一致的数据
- 疾病的异质性，使诊断、分类和数据收集复杂化
- 缺少先例
- 需要更仔细、更广泛的规划
观察性研究在应对这些挑战和填补知识空白方面发挥着关键作用。
观察性研究的概述
与临床试验不同的是，患者根据方案接受确定的干预措施，观察性研究不将参与者分配到特定的干预措施中，也不试图影响结果。
观察性研究分为两类。
- 注册研究，可能包括广泛收集确定的数据
- 自然史研究，用于控制、详细收集可能受到监管审查的数据
登记册研究和自然历史研究这两个词经常被交替使用，但它们在定义和应用上都不是同义词。
定义和利用病人登记册
病人登记处是一个有组织的系统，用于收集、储存、检索、分析和传播有以下情况之一的个人的信息。
- 一种令人关注的疾病
- 使他们容易发生健康相关事件的条件或风险因素
- 曾接触过已知或怀疑会对健康造成不良影响的物质
一些患者登记处是以目的为导向的，旨在收集确定的人口统计学、流行病学、疗效、成本效益、生活质量或护理模式数据。然而，大多数登记处的限制较少，结构化程度较低，可以被设置为收集任何数据，包括患者沟通和上市后数据。
鉴于登记册通常范围广泛，登记册研究在整个药物开发途径中都可能是有用的。病人登记处的常见应用包括。
- 收集疾病信息
- 推进研究假设
- 临床试验招募
- 观察或识别人口行为模式
- 对结果的监测
- 护理标准或最佳做法的研究
界定和利用自然历史研究
自然史研究记录了一种疾病的自然过程，从发病前开始，经过症状前阶段和不同的临床阶段，直到病人被治愈、长期残疾或死亡。
与登记册不同，自然史研究的设计有特定的目的，例如，跟踪疾病的发展过程，确定与疾病相关的变量以及在没有治疗的情况下的结果，或者为临床试验设计提供信息。这些研究也可用于
- 获得更准确的流行率估计
- 识别和区分疾病亚型
- 识别和评估潜在的生物标志物
- 评估潜在的临床结果评估
- 为方案设计提供信息，包括研究期限、纳入和排除标准以及适当的终点。
自然史研究在罕见疾病中是非常有价值的，因为在这些疾病中纳入安慰剂对照临床试验组可能不可行。在某些情况下，自然史研究可以作为对照组的替代物，前提是该研究的设计要符合纳入监管文件的要求。
自然历史研究的类型
有几种自然史研究设计，每一种都有其优点和缺点。这些设计可能是回顾性的，侧重于现在，或前瞻性的。
医学文献回顾是开始澄清一种疾病的自然史的最简单、最便宜的方法，但数据可能难以标准化，这些研究可能不符合自然史研究的目标。回顾性的病历审查也是相对便宜的，尽管缺失和非标准化的数据可能是一个问题。
前瞻性设计包括横断面研究和前瞻性纵向研究（见图2）。横断面研究在一个时间点上收集各种病人的数据。虽然这些研究可以让人了解疾病的一般情况，但它们并不提供关于疾病进展或病人经验的信息。另一方面，纵向研究在一个前瞻性定义的时期内收集数据。这些研究可能是漫长和昂贵的，但它们使研究人员能够评估疾病随时间的发展。
图2.前瞻性自然史研究设计的比较
1Lapteva L, Vatsan R, Purohit-Sheth T. 罕见疾病的再生医学疗法。Trans Sci Rare Dis.2018;3(3-4):121-132.