在以症状为基础的镇痛临床试验中，安慰剂效应可能会带来问题，因为多达 60% 的研究参与者可能会出现与安慰剂相关的镇痛反应并持续一段时间1。我们的第一篇博客介绍了在慢性疼痛研究中使用安慰剂对照的主要注意事项。在此，我们将探讨如何利用试验设计和培训计划来帮助减少镇痛临床试验中的安慰剂效应。
试验设计
在研究设计中加入安慰剂磨合期是减轻安慰剂效应的一种方法。在安慰剂试运行期间，所有受试者都会得到安慰剂，但被定性为使用了活性药物。那些在适应期结束时疼痛改善程度达到预先指定水平的患者会被归类为安慰剂高反应者，并停止试验。遗憾的是，一项荟萃分析表明，使用安慰剂试运行期并不能显著降低安慰剂反应，也不能增加阳性研究的几率。
另一种方法是采用两阶段顺序平行比较试验设计。在第一阶段，参与者被随机分配到安慰剂或活性疗法中。安慰剂无效者进入第二阶段，再次随机接受安慰剂或积极治疗。最终分析包括两个阶段的汇总数据。
其他战略包括
- 选择药物应答者
- 将基线疼痛报告的高变异性作为排除标准
- 应用可加性假设，从积极治疗组的反应中减去安慰剂组的反应，以确定研究产品的效果
培训计划
培训计划可用于针对造成安慰剂效应的多种因素，并可同时针对受试者和研究人员，以帮助减少反应偏差。
预期获益。如果受试者认为他们服用的是活性药物而不是安慰剂，他们就更有可能报告疼痛有所改善。两项荟萃分析表明，衡量受试者对治疗的期望值可以预测治疗结果。4 减轻获益预期的关键在于抑制预期。我们已经开发了专门的培训计划，教受试者如何中和他们的预期，以及如何最大限度地提高疼痛评分的客观性。
反应偏差。当受试者认为他们的回答会取悦研究人员时，就会出现这种偏差。受试者通常会在临床试验过程中与工作人员建立良好的关系，他们往往会认为疼痛改善的报告会得到更积极的回应。如果研究人员对疼痛改善的报告作出更积极的反应，也可能会造成反应偏差。5为受试者和工作人员设计的培训计划可以帮助减轻这些偏差。对于受试者，这些计划通常强调报告的准确性以及正确、一致地使用疼痛评估工具。对于工作人员，培训的重点是在与患者互动时提高中立性和避免诱导性问题的策略。
心理或文化因素。这些因素变化很大，很难改变。不过，人们已经尝试将某些心理和文化因素与安慰剂反应的可能性联系起来，以便在数据分析过程中进行调整，从而衡量研究产品的效果。
主要收获
对已发表的慢性神经病理性疼痛试验的回顾发现，安慰剂反应已变得越来越普遍，这使得明确证明治疗优势变得更具挑战性。6为了优化阳性研究的可能性，申办者必须了解安慰剂效应的原因，并设计相应的缓解策略。
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1Turner JA、Deyo RA、Loeser JD、Von Korff M、Fordyce WE。安慰剂效应在疼痛治疗和研究中的重要性。美国医学会杂志》。1994;271(20):1609-14.
2Vachon-Presseau E, et al. 慢性疼痛患者对安慰剂药片反应的大脑和心理决定因素。Nat Commun 2018; 9:3397.
3Lee S，et al.在随机临床试验中，消除安慰剂运行期的安慰剂应答者的剂量会增加治疗效果吗？荟萃分析评估》。抑郁焦虑》，2004；19（1）：10-19。
4Vase L, Warolowska K.疼痛、安慰剂和疗效测试：叙述性综述.Br J Anaesth 2019;123(2):e254-e262.
5Kam-Hansen S, et al. 改变安慰剂和药物标签会改变发作性偏头痛发作的结果。Sci Transl Med 2014;6(218):218ra5.
6Tuttle AH 等：美国神经病理性疼痛临床试验中安慰剂反应随时间推移而增加。Pain 2015; 156(12):2616-2626.