自然病史研究在罕见病药物开发中起着至关重要的作用，它提供的洞察力可推动药物发现和临床试验设计。这些研究的益处还包括了解患者的治疗历程、明确治疗标准、确定特定疾病的卓越中心以及发现改善患者治疗的机会。
在这篇博文中，我们提供了设计和操作自然史研究的七条建议，以支持罕见病治疗方法的成功开发。
1.确定自然史研究的正确时机
在题为 "罕见疾病：[i]指南中讨论了在临床开发的不同阶段开展自然病史研究的利弊。虽然这些研究如果在干预研究之前完成可能最有用，但有时也会与临床试验同时进行。
2.关注疾病，而不是治疗
虽然自然史研究可以收集有关治疗干预的信息，但必须确保数据收集参数包括评估相关疾病各个方面的措施。这包括疾病的表现、症状、发病率和进展。理想情况下，收集到的数据应足够强大，以支持多种治疗方案的开发。
FDA 建议申办者与患者支持或权益团体合作，从患者、护理人员和有护理目标罕见病患者经验的临床医生那里获得意见。这种反馈有助于确保所选的结果评估反映出疾病的临床意义和相关方面以及患者的经历。
3.确保高质量的数据
数据质量和监测对于任何接受监管审查的研究都至关重要。即使计划中的自然史研究不会被纳入监管呈件，确保高质量的数据也至关重要。在整个开发过程中，监管机构可能需要这些数据来支持其提出的问题。虽然并非必须进行 100% 的源数据验证，但建议进行一定程度的监测。在收集前瞻性数据的研究中，必须定义关键数据元素、报告标准以及处理缺失数据或数据变化的方法。
4.了解护理标准的影响
在自然病史研究中，数据收集要求以及评估类型和频率需要包含并符合医疗标准，而医疗标准可能因医疗服务提供者或机构而异，并可能随时间推移而改变。护理标准可为选择有意义的终点和适当的评估提供见解，以衡量或监测疾病的进展。此外，还必须了解护理标准会如何影响研究地点的可行性、研究持续时间以及纳入或排除标准。
5.使收集方法和术语标准化
标准化可确保普遍使用和应用，尤其是在全球环境中。如果研究包含问卷内容，则必须确保问卷管理的一致性，因为差异会影响结果数据。
6.建立灵活的研究数据库
研究数据库应包括广泛的数据点，包括疾病严重程度、细微差别、表型差异和未知数据选项。重要的是，数据库应具有足够的灵活性，以便在出现新知识时进行调整。由于研究可能会收集到意想不到但有潜在意义的数据，因此统计分析计划也应允许灵活调整。
7.选择适当的数据收集模式
与介入性临床试验一样，自然病史研究中的数据收集可以通过本地站点或一个或多个中央站点进行。在本地站点，数据由患者现有的医疗服务提供者收集，然后提交给中央数据收集中心。这种方法减轻了患者的负担，但可能会产生变异。在中央站点，所有研究评估都在少数经验丰富的站点进行。虽然这种方法提高了一致性，有助于降低数据缺失或方案偏差的风险，但可能会增加参与研究的负担。
组合模式提供了一种平衡的方法，即复杂的评估在中央站点进行，常规评估在地方站点完成。赞助商也可以选择患者报告模式，即所有评估和数据收集都在患者家中进行。虽然这种方法对患者来说最方便，但需要对居家服务人员进行大量培训，而且可能会产生变异。自然病史研究最合适的数据收集模式取决于总体目标。
主要收获
自然病史研究需要精心策划和内在灵活性，以适应新知识出现时可能需要的变化。要了解有关罕见病自然病史研究的设计和操作的更多信息，请下载我们的白皮书。
[i]美国食品和药物管理局。罕见疾病：药物开发的自然史研究-指南草案，2019 年 3 月发布。见https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM634062.pdf。