从2017年tisagenlecleucel（Kymriah™）和axicabtagene ciloleucel（Yescarta™）获批开始，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法改变了某些血液系统恶性肿瘤患者的治疗模式。自首次获批以来，又有三种 CAR T 细胞疗法获批用于各种血液恶性肿瘤，但许多挑战仍限制着目前 CAR T 细胞疗法的疗效及其在实体瘤中的应用。
在上一篇文章中，我们介绍了CAR T 细胞疗法的背景和目前的发展状况。在这篇文章中，我们将讨论这种方法的优势和挑战、细胞因子释放综合征（CRS）的管理策略以及 CAR T 细胞疗法的未来。
与其他免疫肿瘤疗法相比，CAR T 细胞疗法有许多优势，包括
- 独立于 HLA 的抗原识别，可实现普遍应用
- 对特定 T 细胞亚型的选择性改造
- 快速生成肿瘤特异性 T 细胞
- 发生移植物抗宿主疾病的风险极低
- 由于它是一种活的 "药物"，即使只输注一次，也有可能产生持久的免疫力
- CAR 结构的额外修改能力
然而，CAR T 细胞疗法也面临着各种挑战和限制，包括
- 高成本
- 劳动力培训不足
- T 细胞处理和改造所需的时间长度
- 抗原逃逸
- 肿瘤浸润
- 不良事件，包括细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征和神经毒性
- 靶上、瘤外毒性（如 B 细胞增生症）
- 脱靶、肿瘤外毒性（如激动球蛋白血症）
管理细胞因子释放综合征（CRS）
在最近的试验中，报告的 CRS 发生率从 50% 到 93% 不等、[4]症状范围从轻微的流感样症状到严重的危及生命的全身炎症反应。目前，托西珠单抗（tocilizumab）是一种单克隆抗体，可竞争性抑制白细胞介素-6（IL-6）与其受体的结合，阻止 IL-6 发挥促炎作用、[5]被认为是缓解中度至重度 CRS 的一线治疗药物。在托珠单抗无效的情况下，可使用类固醇。此外，2017 年 8 月，FDA 批准人源化免疫球蛋白（IG）-1 抗人免疫球蛋白（抗 hIL）-6R 用于治疗 CRS。迄今为止，使用托西珠单抗进行预防尚未证明能降低CRS的发病率。
CAR T 细胞疗法的未来：向实体瘤适应症拓展
与血液系统恶性肿瘤相比，实体瘤 CAR T 细胞疗法受到细胞进入和浸润肿瘤能力的限制。实体瘤通常有物理屏障（如肿瘤基质），限制了 CAR T 细胞的渗透。此外，实体瘤周围的微环境通常具有免疫抑制作用。
目前克服这些挑战的一种策略是直接肿瘤给药（而不是全身给药），这种方法限制了 CAR T 细胞移动到肿瘤并浸润肿瘤的需要。此外，直接给药途径通过限制与正常组织的相互作用，有助于减少靶上和瘤外毒性。[6]目前正在探索的其他策略侧重于利用 CAR T 细胞上与肿瘤趋化因子相匹配的受体改善 CAR T 细胞的迁移，以及设计能表达肝素酶的 CAR T 细胞，肝素酶能降解肿瘤基质的物理屏障，从而增加肿瘤浸润和抗肿瘤活性。
展望未来，我们认为研究人员将继续投资 CAR T 细胞疗法，以解答关键的临床问题，如
- CAR T 细胞疗法能否在治疗过程的早期使用？
- CAR T 细胞疗法能否取代自体移植？
- CAR T 细胞疗法在维持治疗中的作用是什么？
- 如何使 CAR T 细胞治疗更安全？
- 如何利用双 CAR 或串联 CAR 靶向多种抗原？
- 我们能否设计出对实体瘤更有效的 CAR？
- CAR T 细胞疗法能否与其他药物联合使用？
随着研究的不断深入，我们希望看到更快、更具成本效益的生产和细胞扩增，使用安全性更高的现成产品，使 CAR T 细胞疗法更容易为有需要的患者所接受并负担得起。在过去五年中，Premier Research 完成了 170 多项血液学和肿瘤学临床试验的各个阶段，其中包括 19 个肿瘤细胞和基因项目。单击此处了解更多信息。
[1]Zhao Q, Chen Y, Francisco NM, Zhang Y, Wu M. The application of CAR-T cell therapy in hematological malignancies: advantages and challenges.Acta Pharm Sin B 2018;8(4):539-551.
[2]Gauthier J, Yakoub-Agha I.嵌合抗原受体 T 细胞治疗血液恶性肿瘤和实体瘤：从临床数据到数据、目前的局限性和前景。Curr Res Transl Med 2017;65(3):93-102.
[3]Salmikangas P, Kinsella N, Chamberlain P. Chimeric antigen receptor T cells (CAR T cells) for cancer immunotherapy - moving target for industry?Pharm Res 2018;35(8):152.
[4]Shimabukuro-Vornhagen A, et al. Cytokine release syndrome.J ImmunoTher Cancer 2018;6:56.
[5]Sebba A. Tocilizumab：第一种白细胞介素-6受体抑制剂。Am J Health Syst Pharm 2008;65(15):1413-1418.
[6]Sterner RC，Sterner RM.CAR-T 细胞疗法：当前的局限性和潜在的策略。Blood Cancer J 2021; 11(4)： 69.见https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7。Accessed June 23, 2021.