嵌合抗原受体（CAR）疗法使用 CAR T 细胞，即患者自身的免疫细胞，这些细胞经过编程，能够识别并杀死全身的癌细胞。从 2017 年 tisagenlecleucel（Kymriah™）和 axicabtagene ciloleucel（Yescarta™）获批开始，CAR T 细胞疗法改变了某些血液恶性肿瘤患者的治疗模式。
自首次获批以来，又有三种 CAR T 细胞疗法获批用于各种血液恶性肿瘤：brexucabtagene autoleucel (Tecartus™)、lisocabtagene maraleucel (Breyanzi®)，以及最近的 idecabtagene vicleucel (Abecma®)。尽管在血液恶性肿瘤患者身上看到了显著的临床反应，但许多挑战限制了目前 CAR T 细胞疗法的疗效及其在实体瘤中的应用。
什么是 CAR T 细胞疗法？
CAR T 细胞疗法是指重新设计患者自身的 T 细胞，使其能够识别和消灭癌症。这些 T 细胞经过基因改造，表达人工受体，使 T 细胞能够与患者肿瘤细胞上的特定抗原结合，杀死肿瘤细胞。与 T 细胞受体介导的免疫反应不同，CAR T 细胞介导的免疫反应可直接识别细胞外肿瘤相关抗原，但免疫原性可能具有挑战性。
CAR T 细胞疗法的开发
迄今为止，美国食品及药物管理局已批准了五种 CAR T 细胞疗法：
- Tisagenlecleucel的上市名称为Kymriah™，获准用于治疗成人复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者以及25岁以下的年轻成人复发性或难治性急性淋巴细胞白血病患者。
- Axicabtagene ciloleucel 的品牌名称为 Yescarta™，获准用于治疗某些类型的成人 B 细胞淋巴瘤，这些淋巴瘤患者在接受两线或更多线系统疗法后仍无反应或复发。
- Brexucabtagene autoleucel 的商标名为 Tecartus™，获准用于治疗套细胞淋巴瘤患者。
- Lisocabtagene maraleucel 的品牌名称为 Breyanzi®，获准用于治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。
- Idecabtagene vicleucel（又称 Abecma®）获准用于治疗多发性骨髓瘤患者
在过去十年中，CAR T 细胞疗法的临床开发速度明显加快，截至 2021 年 6 月，仅在美国就有 229 项公开或计划中的试验，全球有 950 多项试验。[3]
图 2.截至 2021 年 6 月按地区分列的 CAR T 细胞试验3
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图 3.截至2021年 6 月按靶点类型划分的肿瘤 CAR T 细胞试验3
近年来，研究人员一直在努力提高基于 CAR T 细胞疗法的疗效，例如改进 CAR T 细胞的结构（见图 4），加入更多的成本调控分子、趋化因子，或开发自杀开关等机制，使这些疗法更有效、更安全。
图 4 CAR T 细胞设计的演变CAR T 细胞设计的演变[4]
CAR T 细胞疗法有很多优势，但也需要独特的考虑因素，包括制定有效的策略来控制细胞因子释放综合征 (CRS) 等不良事件。我们将在本系列博客的第二部分介绍这方面的内容。
在过去的五年中，我们完成了 170 多项血液学和肿瘤学临床试验的各个阶段，其中包括 19 个肿瘤细胞和基因项目，Premier Research 的临床试验专业技能可帮助您从绝妙的想法变为改变生活的现实。单击此处了解更多信息。
[1]Hinrichs CS, Restifo NP.重新评估采用 T 细胞疗法的目标抗原。生物技术 2013; 31:999-1008.
[2]改编自 Locke FL, Gardner R, Neelapu SS.试驾 CARs：优化结果。Medscape.2017年12月20日。转自 https://www.medscape.org/viewarticle/890215_transcript
[3]Trialtrove：金标准临床试验情报。Informa PLC 2021.
[4]改编自Xu D, Jin G, Chai D, et al.肿瘤CAR-T细胞治疗的CAR设计发展.Oncotarget 2018;9(17):13991-14004.