近年来，组合产品和 505(b)(2)申请的批准数量不断上升。复方产品至少由两个部分组成，每个部分都有自己的法定和监管要求。与固定剂量组合疗法（由药物与药物组合而成）不同的是，组合产品可包括以下任何部分：
- 一种药物和一种生物制剂；例如，一种治疗药物与一种单克隆抗体相结合
- 药物和设备，如胰岛素注射笔
- 两种药物和一种装置；例如，计量吸入器
美国食品和药物管理局（FDA）表示，根据产品的主要作用模式（PMOA），即组合产品发挥临床效应的主要机制（如化学作用与机械作用），单一申请适合于组合产品的上市审批。[1]
这篇博文介绍了组合产品的监管提交和审批流程的背景，并探讨了开发商如何利用被称为 505(b)(2) 途径的简化 NDA 流程来缩小符合条件的组合产品的非临床和/或临床项目的规模和/或范围。
组合产品的监管程序
组合产品被分配到食品及药物管理局的一个中心或一个牵头中心，该中心将对其上市前审查和监管拥有主要管辖权。主要管辖中心的分配是根据组合产品的 PMOA 确定的。如果 PMOA 不明确，申办者可提交指定申请 (RFD) 以获得有约束力的分类和中心分配，或提交无约束力的预 RFD以获得与分类和中心分配有关的非正式反馈。
例如，如果PMOA与药物组成成分有关，申办者应向药物评价与研究中心（CDER）提交组合产品的新药申请（NDA）或简略新药申请（ANDA）。如果活性分子与先前批准的药物相同，但剂型或给药途径不同，某些复方产品可能符合 505(b)(2) 途径的条件。
505(b)(2) 途径概述
505(b)(2)途径是一种新药申请程序，在该程序中，申请人依赖于一项或多项并非由申请人进行的调查，而且申请人未获得对这些调查的参考权。[3][3] ，[4]实质上，这种途径允许申请人利用现有信息（如文献或已批准的产品标签）来满足监管要求，而无需重复以前进行的开发工作，只要建立起科学桥梁即可。
利用 505(b)(2)途径审批复方产品
如果已有关于组合产品各组成部分或组合整体的安全性或有效性的数据，开发商就可以简化组合产品的上市前审查。通过利用现有信息，申办者可以利用 505(b)(2) 途径减少组合产品获得监管部门批准所需的研究数量和规模，从而降低成本并加快产品上市时间。
例如，505(b)(2)申请可能适用于与皮质类固醇共同包装的吸入器，如果(a)药物成分已被批准为口服片剂，(b)开发商试图依赖美国食品及药物管理局对片剂安全性和有效性的认定，寻求批准为新给药途径（吸入）配制的复方产品。为此，研发者必须建立科学桥梁，证明依赖口服片剂产品是适当的。拟议产品和依赖产品之间的任何差异都必须得到支持，申请人还必须遵守其他要求1。
通过 505(b)(2)途径获得批准的组合产品的一个例子是Narcan® （盐酸纳洛酮；NDA 208411）鼻喷雾剂。在这个案例中，同一个申办者交叉引用了自己的Narcan®注射剂产品（盐酸纳洛酮注射液，USP；NDA 016636）的疗效和安全性信息，以简化鼻内产品的药物开发途径。[5]
药物与器械组合的注意事项
对于药物-器械组合产品，开发商需要用完整的组合产品进行 505(b)(2)批准所需的大部分测试，并在某些申请模块中提交特定于器械的信息。例如，质量部分可能需要包括质量手册、器械规格和生产工艺细节。
主要收获
在开发组合产品时，开发者应尽早制定监管策略，并在新药申请前（pre-IND）或提交前会议上与 FDA 分享，以获得反馈意见，具体取决于具有主要审查管辖权的中心。鉴于大多数组合产品都有独特的安全性和有效性问题，确保 FDA 同意申办者提出的整体药物开发计划至关重要。药监局的反馈意见还能帮助申办者估算出所需的工作范围，从而最大限度地提高产品获批的可能性。
FDA 提供有关组合产品的广泛信息，并发布了有关该主题的各种指导文件，包括撰写指定申请和请求反馈的指南。Premier研究公司旗下的Camargo是最近收购的一家公司，该公司提高并加强了监管专业人员在产品规划、开发和差异化服务方面的能力，包括505(b)(2)产品开发。进一步了解我们的产品开发战略和服务。
[1]美国食品和药物管理局。组合产品上市前途径原则》。2019 年 2 月。见https://www.fda.gov/files/guidance%20documents/published/Principles-Premarket-Pathways-Combination-Products-guidance.pdf。
[2]美国食品和药物管理局。如何准备指定预申请（Pre-RFD）。2018年2月。见https://www.fda.gov/media/102706/download。
[3]美国食品和药物管理局。确定提交 ANDA 还是 505(b)(2) 申请。2019 年 5 月。见https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/determining-whether-submit-anda-or-505b2-application。
[4]美国食品和药物管理局。第 505(b)(2)条涵盖的申请。December 1999.见https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/applications-covered-section-505b2。
[5]药物评价与研究中心。Narcan 鼻用喷雾剂（盐酸纳洛酮）[监管行动摘要审查]。2015年11月。见https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/208411Orig1s000SumR.pdf。