罕见的癌症占全世界癌症诊断的22%，但对于 "罕见 "癌症并没有一个普遍接受的定义。此外，随着基因组学的发展和肿瘤分类的相关变化，一些常见的癌症现在被定性为罕见癌症群，每一种都对病人的管理和治疗有独特的影响。
适应性设计，即允许根据试验中受试者的累积数据对研究设计进行前瞻性的计划修改，可用于优化罕见的肿瘤学试验（见图1）。适应性设计研究可能包括多个队列和多种肿瘤类型。此外，许多适应性方法可用于单一试验，并可促进研究阶段之间更快速、无缝的过渡。
图1.罕见肿瘤学试验的常见适应性设计
| 办法 | 描述 |
| 无缝的1/2阶段适应性设计 | 以寻找最大耐受剂量为目标的1期研究过渡到旨在确定疗效信号的2期扩展研究。 |
| 生物标志物的富集设计 | 用生物标志物来充实研究人群，使其对治疗更有可能产生反应的病人。 |
| 生物标志物的分层设计 | 对所有患者进行生物标记物的测量，并将其作为分层的变量。 |
| 伞的设计 | 这些研究评估了针对单一疾病的多种靶向治疗，这些疾病按分子改变被分层为亚组。 |
| 篮子的设计 | 在这些研究中，对具有共同基础分子改变的多种疾病进行单一靶向治疗的评估。 |
伞状和篮状设计是主协议的例子，利用基因组测试在一个总体协议下操作多个小组研究，这增加了效率和灵活性。
在肿瘤学临床试验中使用生物标志物
在过去的五年里，生物标志物在肿瘤学临床试验中的应用，尤其是在患者选择和治疗反应监测方面的应用，已经急剧增加。重要的是，研究表明，使用生物标志物选择病人的研究不仅更有可能进入下一个发展阶段，而且更有可能获得市场批准（见图2）。
图2.有无生物标志物的肿瘤学试验成功率1
生物标记物检测方法包括从检测单一突变的简单检测到能检测各种基因改变的复杂检测，包括替换、缺失、复制和结构差异。在这个检测领域，下一代测序（NGS）一直是一个游戏规则的改变者。NGS能够同时分析广泛的基因组改变。这项技术可以应用于预先指定的一组基因或基因组，整个外显子组，甚至是整个基因组。再加上测序成本的急剧下降以及节省时间和组织的效率，NGS分析代表了一种范式转变，正在推动生物标志物的发现和靶向药物的开发。
重要的是，NGS产生的数据量使基因组数据的解释比以往任何时候都更加关键。鉴于并非所有来自NGS的基因组信息都具有临床意义，因此必须筛选出 "噪音 "来评估这些数据的临床意义。为了帮助解释基因组数据，一些组织已经建立了精准医疗决策团队或分子肿瘤委员会。也有越来越多的在线基因组知识库，尽管罕见的癌症类型的知识仍然是不同的。
液体活检也正在成为重要的生物标志物工具。液体活检--可能是血液、血浆或其他体液--解决了与组织活检相关的一些挑战，包括组织的可用性、侵入性以及进行重复或多次评估的能力。有了液体活检，就有可能进行具有成本效益的连续采样，提供动态和纵向评估，并对肿瘤市场进行下游分析，以更深入地了解基因组状况。
2020年8月7日，Guardant360获得FDA批准，成为首个将NGS和液体活检结合起来识别转移性非小细胞肺癌中特定表皮生长因子受体基因突变患者的配套诊断。
赋予患者参与权
罕见病需要强有力的患者宣传和参与。在21世纪初，伊马替尼是一个历史性的例子，说明了互联网的力量，以及患者的积极性可以对药物开发产生的影响。在一期试验中，伊马替尼治疗缓解的消息导致了由患者驱动的临床试验参与的增加，这最终导致了二期试验和随后的批准。
今天，技术已经将患者的参与度提高了几个数量级。社交媒体平台，如Facebook和Twitter，使虚拟的病人知识得到大规模的分享。脸书上有大多数罕见癌症类型的小组，其中许多包括超过1000名成员。还有一些非营利性组织，如 "算我一个"，将患者和研究人员聚集在一起，加速发现和支持新的治疗策略的发展。
主要收获
肿瘤学领域在过去20年里发生了巨大的变化。识别罕见癌症的新技术、灵活的试验设计、不断发展的监管程序和越来越多的患者积极性的结合，正在推进我们对癌症的理解，并加速发现新的治疗方法。Premier Research提供全方位的产品开发咨询和临床开发服务，帮助您优化您的罕见肿瘤药物开发。要安排与我们的专家对话，请点击这里。
[1] 改编自Wong CH, Siah KW, Lo AW.临床试验成功率及相关参数的估计.Biostatistics 2019;20(2):273-286.