5个关键的收获。第一阶段剂量递增研究中传统3+3设计的替代设计的启示

传统上，1 期试验通常采用 3+3 设计来确定最大耐受剂量 (MTD) 和 2 期推荐剂量 (RP2D)。但研究表明，采用 3+3 设计的三项试验中有两项未能确定 MTD，因此需要更好的方法¹。

在 Premier Research 最近的网络研讨会 "1 期剂量递增研究中传统 3+3 设计的替代设计"中，统计咨询副总裁 Abie Ekangaki 和神经科学与镇痛医学事务副总裁 Andreas Schreiner（ ）讨论了 1 期临床试验中引入的替代剂量递增范式。在这篇博文中，我们将分享他们对 1 期研究中替代剂量递增策略的五点重要见解。如需观看完整录音，请单击此处。

1. 改进 1 期研究的设计对后期阶段的成功至关重要。总体而言，1 期研究获批的可能性不到 10%。²研究表明，基于规则的设计（如 3+3 设计）可能导致以亚治疗剂量治疗的研究参与者比例高于预期。
2. 与基于规则的设计相比，基于模型的战略更具优势。与基于规则的设计不同，基于模型的策略不需要固定的队列，因而具有更大的灵活性。它们还使用客观的统计方法来确定 MTD。这些方法的基础是在研究开始时预先指定毒性概率先验，或定义纳入模型的先验贝叶斯概率参数。此外，基于模型的设计取样变异性较低，估计和选择真实 MTD 的概率较高^。
3. 持续再评估法（CRM）可加快 MTD 的确定。在最常用的基于模型的设计中，CRM 可用于任何规模的队列，并将毒性概率表示为剂量水平的函数。利用预先指定的目标毒性率，该方法使用基于统计模型的剂量递增算法来帮助估算 MTD。渐进算法允许在每位患者接受治疗后改变剂量水平，因此可以更快地进行剂量升级和确定 MTD 或 RP2D。
4. 修正毒性概率区间（mTPI）方法简化了剂量升级决策。mTPI 设计利用贝叶斯统计框架计算三个区间--剂量不足区间、等效区间和剂量过大区间--的后验概率，并据此做出升级和降级决定。该模型简化了决策过程，因为这些决策可以在试验开始时以表格形式列出。然而，该模型在计算含有观察到的毒性率的间隔的可能性时存在缺陷，即需要将估计的毒性概率除以间隔的长度。该模型的一个改进版（称为 mTPI-2）试图解决这一缺陷。
5. 贝叶斯最优区间法（BOIN）可能是选择治疗性 RP2D 的最大机会。该方法是基于规则和基于模型设计的混合方法，是对 3+3、加速滴定和 Rolling-6 设计的概括。BOIN 将队列中观察到的毒性率与一组预先指定的毒性下限和上限进行比较，以确定升级和降级决策。如果观察到的毒性率低于下限，则剂量升级。如果高于上限，则降低剂量。除了实施简单，BOIN 还可用于估计毒性的累积概率。

要了解有关基于模型的剂量递增设计的设计和实施的更多信息，请点击此处观看完整的网络研讨会 "Insights on Alternative Designs to the Traditional 3+3 Design in Phase 1 Dose Escalation Studies"。

¹Reiner E、Paoletti X、O'Quigley J.标准 I 期临床试验设计的运行特征。Comput Stat Data Anal.1999;30(3):303-315.

²BIO.2006-2015 年临床开发成功率。

³Wheeler GM 等人.如何使用持续再评估法设计剂量探索研究.BMC Med Res Methodol.2019;19(1):18.